氧感知机制的揭示有助于多种疾病的治疗——解读2019年诺贝尔生理学或医学奖
发布时间：2020-12-09 19:58
细胞感知和适应氧气浓度变化是生命活动过程中最重要的机制之一。2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发给致力于研究细胞感知及适应氧气机制的三位科学家,以表彰他们在阐明细胞氧感知通路方面的巨大贡献。文章阐述了三位科学家在细胞氧感知领域的研究成果及研究历程,并展望了其研究成果对治疗多种疾病的重要意义及深远影响。
【文章来源】：自然杂志. 2019年06期 第401-406页
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者威廉·凯林(左)、彼得·拉特克利夫(中)和格雷格·塞门扎(右)(图片来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/)
最关键和核心的问题就是去揭示氧气是以何种形式参与到VHL/HIF-1a的降解过程中的。事实上，Otto Warburg(1931年诺贝尔生理学或医学奖得主)很早就提出氧气参与细胞的生化反应需要酶的参与。VHL降解HIF-1是否也需要有特定酶的参与？如果HIF-1的表达和转录活性受细胞中氧气的精准调控，那么HIF-1蛋白的空间结构的一个特定部位可能是感知氧的关键。2001年，两篇揭示细胞感知氧气机制的论文几乎同时发表。凯林和拉特克利夫都详细阐述了HIF-1a基因的激活存在氧依赖性，并且确定了使HIF-1a发生羟化反应所需的酶——脯氨酰羟化酶。至此细胞氧感知的分子机制首次浮现在世人面前(图2)[14-15]：有氧气参与的条件下，HIF不稳定的a亚基的脯氨酸残基在脯氨酰羟化酶作用下，发生脯氨酰羟基化。VHL蛋白与泛素连接酶E3结合会形成包含VHL、Elongin B、Elongin C、Rbx1和Cullin-2的复合物。该复合物可被脯氨酰羟基化的HIF-1a识别并以共价结合，从而通过泛素化蛋白酶体途径将HIF-1a迅速降解。而在低氧状态下，细胞核内聚积了大量的HIF-1a并与b亚基二聚化，绑定到低氧调节基因，募集共激活因子并激活具有低氧反应元件(HRE)的基因转录。HIF-1a和HIF-1b的稳定表达可激活EPO以及VEGF基因，以起到增加毛细血管和红细胞数量的作用来应对低氧环境。2 HIF-1:在多种疾病防治中的作用
揭示细胞氧气感知的机制对恶性肿瘤的治疗具有更深远的影响。恶性实体肿瘤往往因为血管系统的异常，导致血液中氧气和营养的缺乏，肿瘤微环境长期处于低氧状态。低氧会导致HIF-1a大量累积，研究表明，多种肿瘤类型都发现HIF-1a的高表达。HIF-1a还是“Warburg效应”信号通路中的核心因子，并参与肿瘤新生血管的生成、生长能量的供应。此外，肿瘤细胞中HIF依赖的代谢重编程控制着肿瘤微环境中免疫细胞的命运。低氧在肿瘤细胞的诸多生化反应过程，如氨基酸代谢、脂质合成、脂肪酸氧化、pH的调节、多药耐药的发生、肿瘤微环境及免疫微环境中都起着关键作用[16]。图3为HIF-1a信号通路示意图。干预HIF-1a基因的表达，可影响肿瘤的发展进程。开发HIF-1a抑制剂就是为了调节肿瘤细胞对低氧环境的适应性，达到“饿死”肿瘤细胞的目的。许多化合物可间接下调HIF-1a，包括mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HSP90抑制剂等。HSP90抑制剂，例如17-AAG，可在低氧细胞，甚至在VHL基因突变的肾癌细胞中诱导HIF-1a降解。第二代HSP90抑制剂ganetespib可抑制原位乳腺癌模型中的原发性肿瘤生长、血管生成、肿瘤侵袭和肺转移。另一类蛋白酶体抑制剂，硼替佐米也可选择性地抑制HIF-1a蛋白活性。硼替佐米通过靶向HIF-1a的C末端反式激活域来阻断HIF-1a的转录活性，是美国FDA已经批准的治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的药物。这些都是细胞氧感知机制所带来的实际应用。当然，靶向HIF-1通路的治疗还有很多问题需要解决，如：HIF-1核心因子的亚型在肿瘤治疗方面分别承担什么样的角色尚不清楚；有些HIF-1抑制剂治疗效果不佳并且其毒副作用较大，需要更为精准地分析不同HIF-1亚型对肿瘤进展的各个方面(增殖、侵袭、血管生成和转移)的影响，以指导最优的治疗策略。
本文编号：2907402
【文章来源】：自然杂志. 2019年06期 第401-406页
【文章页数】：6 页
【部分图文】：
2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者威廉·凯林(左)、彼得·拉特克利夫(中)和格雷格·塞门扎(右)(图片来源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/)
最关键和核心的问题就是去揭示氧气是以何种形式参与到VHL/HIF-1a的降解过程中的。事实上，Otto Warburg(1931年诺贝尔生理学或医学奖得主)很早就提出氧气参与细胞的生化反应需要酶的参与。VHL降解HIF-1是否也需要有特定酶的参与？如果HIF-1的表达和转录活性受细胞中氧气的精准调控，那么HIF-1蛋白的空间结构的一个特定部位可能是感知氧的关键。2001年，两篇揭示细胞感知氧气机制的论文几乎同时发表。凯林和拉特克利夫都详细阐述了HIF-1a基因的激活存在氧依赖性，并且确定了使HIF-1a发生羟化反应所需的酶——脯氨酰羟化酶。至此细胞氧感知的分子机制首次浮现在世人面前(图2)[14-15]：有氧气参与的条件下，HIF不稳定的a亚基的脯氨酸残基在脯氨酰羟化酶作用下，发生脯氨酰羟基化。VHL蛋白与泛素连接酶E3结合会形成包含VHL、Elongin B、Elongin C、Rbx1和Cullin-2的复合物。该复合物可被脯氨酰羟基化的HIF-1a识别并以共价结合，从而通过泛素化蛋白酶体途径将HIF-1a迅速降解。而在低氧状态下，细胞核内聚积了大量的HIF-1a并与b亚基二聚化，绑定到低氧调节基因，募集共激活因子并激活具有低氧反应元件(HRE)的基因转录。HIF-1a和HIF-1b的稳定表达可激活EPO以及VEGF基因，以起到增加毛细血管和红细胞数量的作用来应对低氧环境。2 HIF-1:在多种疾病防治中的作用
揭示细胞氧气感知的机制对恶性肿瘤的治疗具有更深远的影响。恶性实体肿瘤往往因为血管系统的异常，导致血液中氧气和营养的缺乏，肿瘤微环境长期处于低氧状态。低氧会导致HIF-1a大量累积，研究表明，多种肿瘤类型都发现HIF-1a的高表达。HIF-1a还是“Warburg效应”信号通路中的核心因子，并参与肿瘤新生血管的生成、生长能量的供应。此外，肿瘤细胞中HIF依赖的代谢重编程控制着肿瘤微环境中免疫细胞的命运。低氧在肿瘤细胞的诸多生化反应过程，如氨基酸代谢、脂质合成、脂肪酸氧化、pH的调节、多药耐药的发生、肿瘤微环境及免疫微环境中都起着关键作用[16]。图3为HIF-1a信号通路示意图。干预HIF-1a基因的表达，可影响肿瘤的发展进程。开发HIF-1a抑制剂就是为了调节肿瘤细胞对低氧环境的适应性，达到“饿死”肿瘤细胞的目的。许多化合物可间接下调HIF-1a，包括mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HSP90抑制剂等。HSP90抑制剂，例如17-AAG，可在低氧细胞，甚至在VHL基因突变的肾癌细胞中诱导HIF-1a降解。第二代HSP90抑制剂ganetespib可抑制原位乳腺癌模型中的原发性肿瘤生长、血管生成、肿瘤侵袭和肺转移。另一类蛋白酶体抑制剂，硼替佐米也可选择性地抑制HIF-1a蛋白活性。硼替佐米通过靶向HIF-1a的C末端反式激活域来阻断HIF-1a的转录活性，是美国FDA已经批准的治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤的药物。这些都是细胞氧感知机制所带来的实际应用。当然，靶向HIF-1通路的治疗还有很多问题需要解决，如：HIF-1核心因子的亚型在肿瘤治疗方面分别承担什么样的角色尚不清楚；有些HIF-1抑制剂治疗效果不佳并且其毒副作用较大，需要更为精准地分析不同HIF-1亚型对肿瘤进展的各个方面(增殖、侵袭、血管生成和转移)的影响，以指导最优的治疗策略。
本文编号：2907402
本文链接：https://www.wllwen.com/xiyixuelunwen/2907402.html
