改造肠道微生物在疾病诊断与治疗中的应用
发布时间：2021-02-16 09:06
肠道微生物是近年来新兴的热门研究领域,它与人类疾病健康存在着密切的关系。伴随高通量测序技术的发展,研究者们发现了肠道微生物在疾病的诊断与治疗中的潜力。合成生物学通过设计编辑工具以及反馈回路,可以构建具有诊断疾病或者靶向治疗疾病的肠道微生物工程菌株。这些工程菌能够对环境进行感知、计算和反馈。本文概述了改造后的肠道微生物在疾病诊断与治疗中的应用,同时阐述了目前改造后肠道微生物的临床应用现状,并对"工具短缺"以及目前改造后肠道微生物所存在的安全性等问题进行了讨论。
【文章来源】：生物工程学报. 2019,35(12)北大核心
【文章页数】：17 页
【部分图文】：
改造肠道微生物对疾病进行诊断与治疗(工程菌内基因回路由感应元件、基因元件以及报告元件三部分组成。在接收到体外信号后，通过体内基因回路计算操控工程菌的行为，表达报告因子用以诊断，治疗因子用以治疗，毒性因子用以杀死病原菌)
癌细胞生长和繁殖速度很快，需要大量的葡萄糖提供能量。葡萄糖通过影响肿瘤的生长及代谢从而影响肿瘤的趋向性[40]。葡萄糖的浓度代表肿瘤的生存能力。癌细胞选择有氧糖酵解作为葡萄糖代谢的主要方式[41]。Panteli等设计了一个葡萄糖敏感细菌，细菌体内含Trz1葡萄糖受体，该受体与肿瘤微环境中的糖结合时，触发体内绿色荧光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)的表达[42](图2)，利用荧光信号来实时反映出肿瘤的生存能力。该实验将Trz1受体的葡萄糖传感能力与细菌的肿瘤靶向能力结合起来，进一步还可以通过不同的局部微环境将重组蛋白药物直接递送到肿瘤的不同区域，达到靶向治疗的效果。Bonnet等利用类似原理检测到了糖尿病人尿液中的糖类成分，用于糖尿病检测[30]。细菌具有定植于肿瘤的倾向性，Bhatia实验室开发了一种利用细菌对肝转移进行检测的改造肠道微生物；他们证实了构建的微生物EcN能够在肿瘤内富集，其细菌浓度远远大于正常细胞，改造后的EcN在肿瘤细胞定植后，会大量表达LacZ蛋白，该蛋白可将一个底物切割成可以在尿液中检测到的小分子，从而达到无创检测肿瘤的目的[43]。合成生物学还能够为疾病的检测提供记录装置。哥伦比亚大学Wang实验室结合CRISPR/Cas编辑技术，通过CRISPR在不同时间段的spacer插入位点来记录这些细菌与肠道内环境发生相互作用的时间[44]。这一系统可用来监测炎症、感染以及癌症等疾病的发展，同时可提高疾病检测的时效性。在检测技术的改进方面，卢冠达实验室通过结合传感器构建了“细菌药丸”，细菌在检测到胃部出血时会发出荧光信号，传感器接受到荧光信号后，通过无线信号传输到电子设备上，从而实现在不取出粪便的情况下实时检测胃肠道内的疾病[45]，极大地降低了疾病检测的难度。这些工具也为后续研究利用肠道微生物对疾病检测和诊断的技术奠定了基础。
志贺氏菌病是一种急性肠侵袭性疾病，全世界有数百万人感染。以乳酸乳球菌作为疫苗载体，传递保守的抗原蛋白粘膜外膜蛋白A(OmpA)，能够有效诱导全身以及粘膜免疫[58]。Paton等设计了可与毒素结合的益生菌以预防和治疗肠毒素大肠杆菌引起的腹泻[59]。类似的益生菌也可与肠道受体竞争，结合霍乱毒素从而预防感染霍乱[60]。利用细菌的群体感应分子使工程化细菌识别并抑制致病菌是目前的研究热点。绿脓杆菌是常见的条件致病菌，Gupta和Hwang先后改造Escherichia coli用以消灭绿脓杆菌。前者在大肠杆菌中设计了一个感应绿脓杆菌分泌AHL蛋白的回路，当该蛋白浓度达到一定量时即可启动工程菌表达Copy蛋白从而抑制绿脓杆菌的生长。后者在此基础上添加了动力蛋白CheZ，使得大肠杆菌在感应到AHL蛋白过量表达时便迁移至绿脓杆菌附近，杀死绿脓杆菌[61-62]。Jayaraman等改造工程化大肠杆菌的群体感应分子CAI-1，使其特异性地检测霍乱弧菌，并通过表达裂解蛋白YebF-Art-085进行响应，从而自我裂解以释放杀伤蛋白Art-085达到杀死霍乱弧菌的目的[63]。4.4 免疫类疾病
【参考文献】：
期刊论文
[1]Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: The first report[J]. Zhi He,Bo-Ta Cui,Ting Zhang,Pan Li,Chu-Yan Long,Guo-Zhong Ji,Fa-Ming Zhang. World Journal of Gastroenterology. 2017(19)
[2]基于信号网络的功能细胞设计[J]. 鞠见齐,魏平. 生物工程学报. 2017(03)
[3]role of the normal gut microbiota[J]. Sai Manasa Jandhyala,Rupjyoti Talukdar,Chivkula Subramanyam,Harish Vuyyuru,Mitnala Sasikala,D Nageshwar Reddy. World Journal of Gastroenterology. 2015(29)
本文编号：3036547
【文章来源】：生物工程学报. 2019,35(12)北大核心
【文章页数】：17 页
【部分图文】：
改造肠道微生物对疾病进行诊断与治疗(工程菌内基因回路由感应元件、基因元件以及报告元件三部分组成。在接收到体外信号后，通过体内基因回路计算操控工程菌的行为，表达报告因子用以诊断，治疗因子用以治疗，毒性因子用以杀死病原菌)
癌细胞生长和繁殖速度很快，需要大量的葡萄糖提供能量。葡萄糖通过影响肿瘤的生长及代谢从而影响肿瘤的趋向性[40]。葡萄糖的浓度代表肿瘤的生存能力。癌细胞选择有氧糖酵解作为葡萄糖代谢的主要方式[41]。Panteli等设计了一个葡萄糖敏感细菌，细菌体内含Trz1葡萄糖受体，该受体与肿瘤微环境中的糖结合时，触发体内绿色荧光蛋白(Green fluorescent protein,GFP)的表达[42](图2)，利用荧光信号来实时反映出肿瘤的生存能力。该实验将Trz1受体的葡萄糖传感能力与细菌的肿瘤靶向能力结合起来，进一步还可以通过不同的局部微环境将重组蛋白药物直接递送到肿瘤的不同区域，达到靶向治疗的效果。Bonnet等利用类似原理检测到了糖尿病人尿液中的糖类成分，用于糖尿病检测[30]。细菌具有定植于肿瘤的倾向性，Bhatia实验室开发了一种利用细菌对肝转移进行检测的改造肠道微生物；他们证实了构建的微生物EcN能够在肿瘤内富集，其细菌浓度远远大于正常细胞，改造后的EcN在肿瘤细胞定植后，会大量表达LacZ蛋白，该蛋白可将一个底物切割成可以在尿液中检测到的小分子，从而达到无创检测肿瘤的目的[43]。合成生物学还能够为疾病的检测提供记录装置。哥伦比亚大学Wang实验室结合CRISPR/Cas编辑技术，通过CRISPR在不同时间段的spacer插入位点来记录这些细菌与肠道内环境发生相互作用的时间[44]。这一系统可用来监测炎症、感染以及癌症等疾病的发展，同时可提高疾病检测的时效性。在检测技术的改进方面，卢冠达实验室通过结合传感器构建了“细菌药丸”，细菌在检测到胃部出血时会发出荧光信号，传感器接受到荧光信号后，通过无线信号传输到电子设备上，从而实现在不取出粪便的情况下实时检测胃肠道内的疾病[45]，极大地降低了疾病检测的难度。这些工具也为后续研究利用肠道微生物对疾病检测和诊断的技术奠定了基础。
志贺氏菌病是一种急性肠侵袭性疾病，全世界有数百万人感染。以乳酸乳球菌作为疫苗载体，传递保守的抗原蛋白粘膜外膜蛋白A(OmpA)，能够有效诱导全身以及粘膜免疫[58]。Paton等设计了可与毒素结合的益生菌以预防和治疗肠毒素大肠杆菌引起的腹泻[59]。类似的益生菌也可与肠道受体竞争，结合霍乱毒素从而预防感染霍乱[60]。利用细菌的群体感应分子使工程化细菌识别并抑制致病菌是目前的研究热点。绿脓杆菌是常见的条件致病菌，Gupta和Hwang先后改造Escherichia coli用以消灭绿脓杆菌。前者在大肠杆菌中设计了一个感应绿脓杆菌分泌AHL蛋白的回路，当该蛋白浓度达到一定量时即可启动工程菌表达Copy蛋白从而抑制绿脓杆菌的生长。后者在此基础上添加了动力蛋白CheZ，使得大肠杆菌在感应到AHL蛋白过量表达时便迁移至绿脓杆菌附近，杀死绿脓杆菌[61-62]。Jayaraman等改造工程化大肠杆菌的群体感应分子CAI-1，使其特异性地检测霍乱弧菌，并通过表达裂解蛋白YebF-Art-085进行响应，从而自我裂解以释放杀伤蛋白Art-085达到杀死霍乱弧菌的目的[63]。4.4 免疫类疾病
【参考文献】：
期刊论文
[1]Fecal microbiota transplantation cured epilepsy in a case with Crohn’s disease: The first report[J]. Zhi He,Bo-Ta Cui,Ting Zhang,Pan Li,Chu-Yan Long,Guo-Zhong Ji,Fa-Ming Zhang. World Journal of Gastroenterology. 2017(19)
[2]基于信号网络的功能细胞设计[J]. 鞠见齐,魏平. 生物工程学报. 2017(03)
[3]role of the normal gut microbiota[J]. Sai Manasa Jandhyala,Rupjyoti Talukdar,Chivkula Subramanyam,Harish Vuyyuru,Mitnala Sasikala,D Nageshwar Reddy. World Journal of Gastroenterology. 2015(29)
本文编号：3036547
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