离子通道在免疫细胞和免疫应答反应中的功能研究进展
发布时间：2021-10-23 09:09
离子通道是一类介导各种无机离子通过疏水性细胞脂膜的膜蛋白,它们广泛分布在各种细胞和组织中,通过调节细胞内外的离子浓度参与细胞膜电位建立并在各种生理活动中行使功能,其结构和功能正常是维持生命过程的基础。分子克隆、蛋白结构解析和膜片钳等科学技术的快速发展推进了离子通道生物物理学研究,同时也极大地促进了离子通道与病理生理学之间关系的研究。免疫系统由免疫细胞、免疫组织和它们所分泌的免疫活性物质构成,在维护机体稳态,保护身体不受病毒、细菌和其它入侵者的干扰中发挥至关重要的作用。研究表明,离子通道在免疫细胞中大量表达并参与调节免疫反应,在免疫系统中发挥重要作用。本文综述了目前离子通道在免疫系统中的主要研究进展,包括离子通道在免疫细胞中的表达及其所参与的免疫细胞活性调节,离子通道介导离子流调控的淋巴细胞发育,以及离子通道在天然免疫应答和适应性免疫应答中的功能与作用机制。此外,本文还对目前相关研究中尚待回答的关键科学问题进行了分析与展望,以期为未来进一步探究离子通道在免疫系统中的功能提供参考。
【文章来源】：生理学报. 2019,71(06)北大核心CSCD
【文章页数】：11 页
【部分图文】：
多种离子通道在T细胞中大量表达
在巨噬细胞中，细胞内钙离子参与调节细胞因子的产生、病原体的吞噬和吞噬体融合等多种生理过程。目前CRAC通道在巨噬细胞中的作用尚不明确，但是TRP通道在巨噬细胞中的功能已初现端倪[50]。研究显示，在免疫疾病模型中，当小鼠缺失Trpm2通道基因后，它们的巨噬细胞无法被活化，并且巨噬细胞合成细胞因子IFN-γ和白介素-12(interleukin 12,IL-12)的能力严重下调，因此更容易被感染单核细胞增多症李斯特菌(L.monocytogenes)[51]。此外，如图2A所示，在右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型中，缺失Trpm2通道基因后，小鼠巨噬细胞中的NLRP3炎症小体不能被活化，并且其外周单核细胞和结肠巨噬细胞分泌的细胞因子如IFN-γ、IL-12和CXCL2(chemokine C-X-C motif ligand2，在人类中为CXCL8)都大大减少，而向Trpm2通道基因缺失的小鼠外源转入正常表达TRPM2通道的巨噬细胞可以改善这一情况[52,53]，表明TRPM2通道在巨噬细胞的免疫应答中发挥重要作用。除TRPM2通道外，2018年Bimal N.Desai研究组的研究表明，TRPM亚家族中的TRPM7通道在巨噬细胞中大量表达，并且其介导的钙离子内流对脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导的Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)的内吞以及巨噬细胞的活化有重要作用，作用机制模式如图2B所示。研究表明，TRPM7通道的存在与否虽不影响LPS-TLR4信号复合物的形成，但由TRPM7通道所介导的钙离子内流对于LPS-TLR4-CD14信号复合物的内吞却是必要的；当Trpm7基因敲除或敲低后，转录因子NF-κB和IRF3的磷酸化水平均表现出不同程度的下降，进而降低了转录因子的活化水平并致使下游细胞因子Il1b、Tnfa、Rsad2、Ccl4的转录表达受限，最终削弱细胞的免疫应答反应[54]。此外，2010年Michael J.Caterina研究组的研究显示TRPV亚家族中的TRPV2通道在巨噬细胞中也有表达，且在巨噬细胞的早期吞噬过程中发挥重要作用。如图2C所示，当巨噬细胞的磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)、蛋白激酶B(又称Akt或者Rac)和Src激酶被活化后，TRPV2通道被招募到早期内吞体上发挥功能；而下调巨噬细胞中TRPV2通道的表达，或用TRPV2通道的抑制剂处理巨噬细胞时，巨噬细胞吞噬和内化底物的效率明显降低，并且被敲除Trpv2基因的小鼠对单核细胞增多症李斯特菌的抵抗能力也大大减弱，导致其存活率也远低于野生型小鼠[55]。此外，研究表明TRPV2通道也表达在粒细胞和单核细胞中，并调控细胞迁移、酵母聚糖和补体介导的细胞吞噬，以及LPS诱导的TNF-α和IL-6的产生[56,57]。啮齿动物和人巨噬细胞中均有钾离子通道的表达，包括电压门控型钾离子通道KV1.3和KV1.5、钙离子激活的钾离子通道KCa1.1和KCa3.1以及内向整流钾离子通道Kir2.1。其中KV1.3通道不仅参与调节巨噬细胞的电生理活性[58]，在巨噬细胞的分化成熟、细胞的趋化迁移以及细胞活化过程中也发挥重要作用[59]。体外实验表明在巨噬细胞集落刺激因子刺激细胞分化成熟过程中以及LPS刺激巨噬细胞过程中，细胞中的KV1.3通道表达水平均呈上调趋势；而敲除巨噬细胞中的KV1.3通道或者用其强效阻断剂ShK处理细胞后，巨噬细胞的活化和迁移均受到严重影响[60]。此外，2018年Asrar B.Malik研究组的研究显示巨噬细胞中表达双孔钾离子通道TWIK2(two-pore domain weak inwardly rectifying K+channel)，如图2D所示，TWIK2通道和P2X7受体协同介导的巨噬细胞钾离子外流，对NLRP3炎症小体的活化至关重要，敲除编码TWIK2通道的Kcnk6基因或者用TWIK2通道的抑制剂奎宁处理巨噬细胞，会抑制NLRP3炎症小体的活化以及败血症诱导的肺炎症[61]，说明TWIK2通道可能是抗炎治疗的潜在靶点，具有重要的医学研究意义。
本文编号：3452909
【文章来源】：生理学报. 2019,71(06)北大核心CSCD
【文章页数】：11 页
【部分图文】：
多种离子通道在T细胞中大量表达
在巨噬细胞中，细胞内钙离子参与调节细胞因子的产生、病原体的吞噬和吞噬体融合等多种生理过程。目前CRAC通道在巨噬细胞中的作用尚不明确，但是TRP通道在巨噬细胞中的功能已初现端倪[50]。研究显示，在免疫疾病模型中，当小鼠缺失Trpm2通道基因后，它们的巨噬细胞无法被活化，并且巨噬细胞合成细胞因子IFN-γ和白介素-12(interleukin 12,IL-12)的能力严重下调，因此更容易被感染单核细胞增多症李斯特菌(L.monocytogenes)[51]。此外，如图2A所示，在右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎小鼠模型中，缺失Trpm2通道基因后，小鼠巨噬细胞中的NLRP3炎症小体不能被活化，并且其外周单核细胞和结肠巨噬细胞分泌的细胞因子如IFN-γ、IL-12和CXCL2(chemokine C-X-C motif ligand2，在人类中为CXCL8)都大大减少，而向Trpm2通道基因缺失的小鼠外源转入正常表达TRPM2通道的巨噬细胞可以改善这一情况[52,53]，表明TRPM2通道在巨噬细胞的免疫应答中发挥重要作用。除TRPM2通道外，2018年Bimal N.Desai研究组的研究表明，TRPM亚家族中的TRPM7通道在巨噬细胞中大量表达，并且其介导的钙离子内流对脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导的Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)的内吞以及巨噬细胞的活化有重要作用，作用机制模式如图2B所示。研究表明，TRPM7通道的存在与否虽不影响LPS-TLR4信号复合物的形成，但由TRPM7通道所介导的钙离子内流对于LPS-TLR4-CD14信号复合物的内吞却是必要的；当Trpm7基因敲除或敲低后，转录因子NF-κB和IRF3的磷酸化水平均表现出不同程度的下降，进而降低了转录因子的活化水平并致使下游细胞因子Il1b、Tnfa、Rsad2、Ccl4的转录表达受限，最终削弱细胞的免疫应答反应[54]。此外，2010年Michael J.Caterina研究组的研究显示TRPV亚家族中的TRPV2通道在巨噬细胞中也有表达，且在巨噬细胞的早期吞噬过程中发挥重要作用。如图2C所示，当巨噬细胞的磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)、蛋白激酶B(又称Akt或者Rac)和Src激酶被活化后，TRPV2通道被招募到早期内吞体上发挥功能；而下调巨噬细胞中TRPV2通道的表达，或用TRPV2通道的抑制剂处理巨噬细胞时，巨噬细胞吞噬和内化底物的效率明显降低，并且被敲除Trpv2基因的小鼠对单核细胞增多症李斯特菌的抵抗能力也大大减弱，导致其存活率也远低于野生型小鼠[55]。此外，研究表明TRPV2通道也表达在粒细胞和单核细胞中，并调控细胞迁移、酵母聚糖和补体介导的细胞吞噬，以及LPS诱导的TNF-α和IL-6的产生[56,57]。啮齿动物和人巨噬细胞中均有钾离子通道的表达，包括电压门控型钾离子通道KV1.3和KV1.5、钙离子激活的钾离子通道KCa1.1和KCa3.1以及内向整流钾离子通道Kir2.1。其中KV1.3通道不仅参与调节巨噬细胞的电生理活性[58]，在巨噬细胞的分化成熟、细胞的趋化迁移以及细胞活化过程中也发挥重要作用[59]。体外实验表明在巨噬细胞集落刺激因子刺激细胞分化成熟过程中以及LPS刺激巨噬细胞过程中，细胞中的KV1.3通道表达水平均呈上调趋势；而敲除巨噬细胞中的KV1.3通道或者用其强效阻断剂ShK处理细胞后，巨噬细胞的活化和迁移均受到严重影响[60]。此外，2018年Asrar B.Malik研究组的研究显示巨噬细胞中表达双孔钾离子通道TWIK2(two-pore domain weak inwardly rectifying K+channel)，如图2D所示，TWIK2通道和P2X7受体协同介导的巨噬细胞钾离子外流，对NLRP3炎症小体的活化至关重要，敲除编码TWIK2通道的Kcnk6基因或者用TWIK2通道的抑制剂奎宁处理巨噬细胞，会抑制NLRP3炎症小体的活化以及败血症诱导的肺炎症[61]，说明TWIK2通道可能是抗炎治疗的潜在靶点，具有重要的医学研究意义。
本文编号：3452909
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