蛋白相互作用小分子抑制剂的发现、设计及生物活性评价

发布时间：2022-12-07 00:49

　　基因调节、免疫应答、信号转导、细胞组装等生物过程都离不开蛋白-蛋白相互作用。多个蛋白-蛋白相互作用已被证实为有效的药物靶标，如p53-MDM2和Keap1-Nrf2。 p53-MDM2是肿瘤相关的一个重要靶标，抑制p53-MDM2相互作用能释放p53抑癌基因，发挥抗肿瘤作用，是肿瘤治疗的一个重要的新策略。基于这一靶标而开发的多个化合物已经处于I期临床研究阶段。 Nrf2是细胞氧化应激反应中的关键因子，受Keap1蛋白的调控，通过与抗氧化反应元件ARE相互作用，调节抗氧化蛋白和II相解毒酶的表达，发挥细胞保护作用。基于Keap1-Nrf2蛋白相互作用的小分子抑制剂研究尚处起步阶段，还没有发现非常有效地小分子抑制剂。 本论文通过基于结构药物设计，分别对p53-MDM2和Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用开展小分子抑制剂筛选、设计与生物活性研究。 一、吡咯酮类p53-MDM2小分子抑制剂的发现、设计和生物活性研究 通过基于结构的虚拟筛选从Specs商业数据库中筛选得到25个化合物，9个化合物具有p53-MDM2相互作用抑制活性，其中化合物A5和A9的蛋白结合... 

【文章页数】：262 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
摘要
Abstract
缩略词表
前言
第一部分 p53MDM2 蛋白蛋白相互作用小分子抑制剂的发现、优化与机制研究
    第一章 p53MDM2 蛋白蛋白相互作用抑制剂研究进展
        一、 p53MDM2 的结构基础
        二、 基于结构设计的 p53MDM2 相互作用小分子抑制剂
        三、 总结与展望
        四、 参考文献
    第二章 吡咯酮类 p53MDM2 小分子抑制剂的发现、设计和生物活性研究
        一、 受体及配体准备
        二、 对接方法验证
        三、 虚拟筛选
        四、 筛选化合物对 p53MDM2 结合抑制作用
        五、 结构优化及活性研究
        六、 初步机制研究
        七、 体内抗肿瘤活性
        八、 小结
        九、 实验部分
        十、 参考文献
    第三章 吡咯酮并吡唑类p53MDM2和NFκB双重小分子抑制剂的设计、合成与机制研究
        一、 设计思想
        二、 吡咯酮并吡唑类化合物的合成
        三、 吡咯酮并吡唑类化合物的活性研究
        四、 吡咯酮并吡唑类小分子的机制研究
        五、 吡咯酮并吡唑类小分子的体内抗肿瘤活性
        六、 化合物 5q 的药代动力学研究
        七、 化合物 5s 对映异构体作用机制研究
        八、 小结
        九、 实验部分
        十、 参考文献
第二部分 Keap1Nrf2 蛋白蛋白相互作用小分子抑制剂的设计与活性研究
    第一章 Keap1Nrf2 蛋白蛋白相互作用抑制剂研究进展
        一、 Keap1Nrf2 的结构基础
        二、 Keap1Nrf2 相互作用小分子抑制剂
        三、 总结和展望
        四、 参考文献
    第二章 基于结构的虚拟筛选发现新型 Keap1Nrf2 小分子抑制剂及其活性研究
        一、 受体及配体准备
        二、 虚拟筛选
        三、 筛选化合物的 Keap1Nrf2 结合抑制活性
        四、 基于先导核心结构相似性搜寻(HBSS)与构效关系研究
        五、 可逆性结合验证
        六、 蛋白热变性实验
        七、 细胞保护活性研究
        八、 克隆形成能力实验
        九、 机制研究
        十、 小结
        十一、实验部分
        十二、参考文献
在读期间发表论文和获奖情况说明
    一、 论文
    二、 专利
    三、 资助及获奖
致谢
附录



本文编号：3711931