Ⅰ型单纯疱疹病毒丝氨酸蛋白酶VP24逃逸DNA识别受体信号通路的分子机制
本文关键词：Ⅰ型单纯疱疹病毒丝氨酸蛋白酶VP24逃逸DNA识别受体信号通路的分子机制，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：天然免疫系统主要通过模式识别受体识别病毒的入侵,进而产生一系列的细胞因子抵抗病毒的入侵。在DNA病毒感染的宿主细胞中,病毒的核酸被DNA受体所识别,从而启动下游信号级联反应,诱导I型干扰素(type I interferons,IFN-I)、促炎症细胞因子(proinflammatory cytokines)等的产生。cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)作为DNA识别受体与STING一起激活天然免疫信号通路。研究表明,cGAS结合DNA后可催化合成cGAMP(cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate),cGAMP作为一种第二信使被STING识别,STING活化后招募TBK1,并进一步促进IRF3的磷酸化、激活、入核,从而诱导IFN-I的表达。I型单纯疱疹病毒(Herpes simplex virus type I,HSV-1)编码的VP24是一个由UL26基因编码的丝氨酸蛋白酶,作为一个必需基因,VP24缺失后,病毒基因组DNA不能有效包装入核衣壳内,严重影响了子代病毒粒子的成熟。病毒为了完成它们的生活周期,必须主动调控宿主IFN介导的免疫应答。现有研究表明,HSV-1编码的多个病毒蛋白逃逸宿主的抗病毒天然免疫。我们的研究首次发现VP24是第一个被鉴定到的DNA识别受体信号通路的拮抗剂。在本研究中,我们发现VP24对ISD激活的IFN-βmRNA转录有明显抑制作用;通过共转染低剂量cGAS和STING或单独过表达高剂量STING激活DNA识别受体信号通路,发现VP24能够抑制IRF3启动子激活的IFN-β,但是对NF-κB启动子激活的IFN-β却没有作用;进一步的研究我们发现VP24在TBK1和IRF3之间的信号传递中发挥作用。非变性胶实验以及IRF3磷酸化实验表明VP24下调IRF3的二聚化以及磷酸化,而在敲低了VP24的情况下,IRF3的二聚化及磷酸化得到恢复。免疫共沉淀结果证明,在HSV-1感染细胞中,VP24能够影响TBK1和IRF3的相互作用。综上所述,这些结果证明HSV-1 VP24蛋白通过影响TBK1和IRF3的相互作用,进而抑制ISD诱导的DNA识别受体信号通路的激活,阻止IFN-β产生,这可能直接参与了HSV-1感染的致病。在本研究中我们发现了VP24的新功能,即参与了HSV-1的免疫逃逸作用。
【关键词】：HSV-1 VP24 DNA识别受体信号通路 IRF3 IFN-β
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R392
【目录】：
- 中文摘要4-5
- ABSTRCAT5-7
- 序言7-12
- 1. 疱疹病毒7
- 2. HSV生物学背景7-10
- 3. HSV-1 VP24蛋白10
- 4. 抗病毒天然免疫10-11
- 5. 本研究的目的、内容和意义11-12
- 第一部分 VP24抑制cGAS-STING-TBK1-IRF3信号通路的研究12-21
- 1. 材料和方法12-17
- 2. 结果17-19
- 3. 讨论19-21
- 第二部分 VP24逃逸DNA信号通路机制的研究21-28
- 1. 材料和方法21-24
- 2. 结果24-26
- 3. 讨论26-28
- 总结28-29
- 参考文献29-33
- 综述33-43
- 参考文献38-43
- 作者简介及在学位期间出版或公开发表论著、论文43-44
- 附录Ⅰ 英文缩写词44-46
- 附录Ⅱ 引物序列46-47
- 致谢47-48
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