基于VIB族元素羰基金属一氧化碳供体的合成、毒理、分布及代谢研究

发布时间：2017-06-22 21:11

  本文关键词：基于VIB族元素羰基金属一氧化碳供体的合成、毒理、分布及代谢研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来人们发现生物体内可产生类似于NO的一氧化碳气体,并充当着信使分子发挥着广泛的药理作用,如抗炎、降压、抑制器官移植排斥反应等。过渡金属羰基化合物作为CO的供体越来越被人们所关注,本文合成及表征了27个基于M(CO)5L(M=Cr,Mo,W；L为配体)结构框架的CO供体分子,并从CO释放能力、稳定性、细胞增殖抑制活性、毒性、组织分布及代谢等方面进行了研究,概括为以下几点：1)通过紫外分光光度法测定了所有化合物的CO释放半衰期(t1/2),t1/2介于6.5min-73.8min之间.用紫外及 1H-NMR跟踪检测含有乙酰水杨酸片段的一氧化碳供体25及26在不同pH溶液中的稳定性,结果显示它们在碱性环境中不稳定,在酸性环境下稳定。2)细胞增殖抑制活性及化合物对细胞周期、凋亡的影响：首先用MTT法对所有化合物对L929和Hela细胞系的抑制活性进行了评价,得到它们的IC50值,结果显示大多数化合物对L929的IC50介于50-600μmol/L,对Hela细胞系IC50主要介于6-165μmol/L之间；其次,测定了含有乙酰水杨酸片段、烟酰胺片段的化合物25、26及20对Hela细胞系细胞周期和凋亡的影响,化合物25主要将细胞阻滞在S期,化合物26及20主要将细胞阻滞在G2/M期,三种化合物都诱导Hela细胞晚期凋亡。3)毒性：口服给药后,目标分子对小鼠有一定的毒性,LD50为75-500 mg/kg；经血液、尿液分析及透射电镜观察,发现该类化合物对大鼠肝脏的功能影响较小,对肾脏功能有严重损伤,并且对肝肾组织细胞的形态都有明显的损伤作用。4)体内分布：采用ICP-AES对该类化合物的体内分布进行了分析,结果表明此类化合物主要分布于血、肝和肾脏组织中,在脑中的分布量低于0.5%。5)代谢：用FT-IR及XPS对该类化合物的体内代谢过程进行跟踪分析显示,该类化合物在体内是逐步释放CO的,尿液代谢物中未发现有CO配体存在,XPS分析显示M(CO)5L(M=Mo,W)中的金属元素分别以MoⅣ和WⅣ的形式存在。
【关键词】：一氧化碳供体 毒理 凋亡 分布 代谢
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R363
【目录】：

• 中文摘要3-4
• Abstract4-8
• 第一章 研究背景8-24
• 1.1 CO在生物体内的药理作用8-11
• 1.2 一氧化碳供体的研究进展11-17
• 1.3 选题依据及研究内容17-20
• 参考文献20-24
• 第二章 一氧化碳供体的合成、表征、CO释放能力及稳定性24-50
• 2.1 前言24
• 2.2 实验仪器及试剂24
• 2.3 实验方法24-34
• 2.3.1 化合物的合成及表征24-34
• 2.3.2 化合物的晶体结构34
• 2.3.3 CO供体中CO释放半衰期的测定34
• 2.3.4 CO供体溶液的稳定性34
• 2.4 结果与讨论34-48
• 2.4.1 化合物的合成、表征及理化性质34-36
• 2.4.2 晶体结构分析36-44
• 2.4.3 一氧化碳释放的影响因素44-45
• 2.4.4 pH对CO供体溶液稳定性的影响45-48
• 2.5 小结48-49
• 参考文献49-50
• 第三章 一氧化碳供体的毒性研究50-62
• 3.1 前言50
• 3.2 实验材料及试剂50
• 3.2.1 实验材料50
• 3.2.2 实验仪器及试剂50
• 3.3 试验方法50-51
• 3.3.1 目标分子对L929及Hela细胞系的生长抑制活性50-51
• 3.3.2 目标分子的细胞周期实验51
• 3.3.3 目标分子的细胞凋亡实验51
• 3.3.4 经口急性毒性51
• 3.3.5 连续给药后样品的采集、处理及分析51
• 3.4 结果与讨论51-59
• 3.4.1 目标分子对L929及Hela细胞系生长抑制效应51-52
• 3.4.2 目标分子对细胞周期的影响52-54
• 3.4.3 目标分子对细胞凋亡的影响54-56
• 3.4.4 目标分子的急性毒性及给药后的组织毒性56-59
• 3.5 小结59-61
• 参考文献61-62
• 第四章 一氧化碳供体组织分布及代谢的初步研究62-69
• 4.1 前言62
• 4.2 材料及试剂62
• 4.3 实验方法62-63
• 4.3.1 实验动物给药、采集及处理方法62-63
• 4.3.2 组织金属含量的测定63
• 4.3.3 目标分子的肝脏匀浆代谢63
• 4.3.4 目标分子的尿液代谢物分析63
• 4.4 结果与讨论63-66
• 4.4.1 目标分子的组织分布63-65
• 4.4.2 目标分子中金属羰基的代谢65-66
• 4.4.3 目标分子的尿液中代谢物的初步分析66
• 4.5 小结66-68
• 参考文献68-69
• 第五章 结论与展望69-70
• 在研究生期间研究成果70-71
• 致谢71-72
• 附录72-78

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1 刘华朋;基于VIB族元素羰基金属一氧化碳供体的合成、毒理、分布及代谢研究[D];兰州大学;2015年

  本文关键词：基于VIB族元素羰基金属一氧化碳供体的合成、毒理、分布及代谢研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：473106