泛素特异性蛋白酶19促进TBK1的降解负向调控细胞抗病毒免疫反应

发布时间：2017-09-20 00:21

  本文关键词：泛素特异性蛋白酶19促进TBK1的降解负向调控细胞抗病毒免疫反应

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【摘要】：固有免疫系统可以识别病原微生物和组织损伤,引起免疫细胞分泌细胞因子来保护机体免受伤害。病毒RNA,细胞质DNA和细菌的细胞壁成分脂多糖通过模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)-受体蛋白对被宿主识别,这些蛋白信号分子包括RIG-I-MAVS,cGAS-STING和TLR3/4-TRIF等。这些信号分子活化后均可诱导Ⅰ型干扰素的产生。受体蛋白MAVS,STING和TRIF通过活化下游蛋白激酶TBK1,促进转录因子IRF3(Interferon regulatory factor 3)的磷酸化,进而诱导Ⅰ型干扰素的产生。泛素特异性蛋白酶19(ubiquitin-specific protease 19,USP19)是去泛素化家族一员。尽管该分子具有一个跨膜结构域,但内源性USP19在细胞内主要定位在胞质,并且跨膜结构域与催化结构域相互作用引起催化活性的自我抑制。USP19可以通过稳定KPC1(Kip1 ubiquitination-promoting complex 1,KPC1)—细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂p27Kip1的泛素连接酶,进而抑制细胞增殖。在骨骼肌萎缩和低氧的条件下都发现细胞中USP19的上调表达,并且在二者中发挥重要作用。研究证实USP19可以参与调节内质网相关的降解(endoplasmic-reticulum-associated degradation, ERAD)。而USP19在抗感染天然免疫应答中的作用未见报道。我们的研究发现在USP19可以负向调控VSV病毒感染诱导的IFN-β产生。通过双荧光素酶报告基因筛选得到USP19可以负向调控IFN-β和ISRE报告基因的表达,通过免疫共沉淀和双荧光素酶报告基因实验明确USP19作用于TBKl负向调控IFN-β的产生。在Hela细胞中将USP19干扰后用VSV,以及在THP-1细胞中干扰USP19后用VSV、poly(I:C)和LPS刺激,相比于对照组都可以看到IFN-β mRNA水平促进TBK1的降解,随着VSV病毒刺激的时间延长,内源性USP19与TBKl的结合作用增强,USP19作用于TBK1的机制可能是通过溶酶体途径,但具体作用机制还在进一步研究中。综上所述,USP19在抗病毒免疫反应中发挥负向调控作用,对于抗病毒药物的研制提供一个新的可能靶点。
【关键词】：泛素特异性蛋白酶19 TBK1 干扰素调节因子3 固有免疫
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R392
【目录】：

• 致谢4-5
• 中文摘要5-7
• Abstract7-9
• 缩略词表9-11
• 1 前言11-14
• 2 材料与方法14-19
• 3 实验结果19-29
• 4. 讨论29-31
• 参考文献31-34
• 综述34-45
• 参考文献41-45
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果45

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本文编号：884797