HBV感染免疫耐受期中医证侯及自然病史中肝组织病理特征

发布时间：2016-09-28 10:30

  本文关键词：HBV感染免疫耐受期中医证侯及自然病史中肝组织病理特征，由笔耕文化传播整理发布。

《中山大学》 2012年

HBV感染免疫耐受期中医证侯及自然病史中肝组织病理特征

谢和平  

【摘要】：第一部分慢性HBV携带者的命名、分类及其与自然病史的关系 研究背景 全球约有3.5-4.2亿慢性HBV感染者，其中大部分为非活动状态携带者。但文献报道的HBV携带者定义纷繁不一，且常将处于自然病史不同分期的感染者以相同的携带者名称命名，给临床研究带来诸多不利甚至是制约临床研究水平的因素之一。 研究目的 寻找能体现与自然病史关系及病毒变异，且不同携带者名称专指自然病史特定一期的非活动状态感染者的HBV携带者命名及分类，以期在HBV携带者的中医防治研究中更好的体现其恒动观及辨病与辨证相结合的精髓，同时更有利于为不同的携带者制定相对应的管理措施。 研究方法 采用文献综述方法探寻HBV携带者的定义、命名、分类并阐述其与自然病史的关系。 结果 借鉴目前(chronic hepatitis B，CHB)的命名方式。综合考虑患者丙氨酸氨基转移酶（Alanineaminotransferase，ALT)、HBV标记物(HbeAg和HbsAg阳性或阴性)、HBVDNA水平及HBV变异（前C区及S基因）等因素将HBV携带者分为分为以下6类等因素，将HBV携带者分为分为以下6类：①e抗原（hepatitisB e antigen，HBeAg)阳性携带者，②HbeAg阴性携带者（前C区变异），③表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg)阳性携带者，④HbsAg阴性HbeAg阳性携带者（S基因变异），⑤HbsAg阴性HbeAg阴性携带者（同时存在前C区及S基因变异），⑥HbsAg阴性HBVDNA阴性携带者（S区变异）。以上6类携带者均处于非活动状态，其中①②④⑤处于免疫耐受期，③⑥则属低非复制期。此外，还阐述了HBV携带者与慢性乙型肝炎的鉴别。 意义 该分类方法能较为全面的涵盖免疫耐受期期与低（非）复制期的目前西医学认为无须抗病毒治疗的各种HBV携带者情况，每类携带者均专指处于存在或不存在相关HBV位区变异的免疫耐受期或低（非）复制期，因此且其内涵及外延准确，无相互交错情况。显然，这样的分类方法不但有助于为其制定特定的管理措施，也更有利于西医学临床研究及相关文献的分析评价，同时也更符合中医的辨病及辨证原则。 第二部分HBV感染免疫耐受期（HBeAg阳性携带者）中医证侯规律 研究背景 含我国在内的亚太地区慢性HBV感染者中，处于自然病史免疫耐受期的人数最多（相当于我国2010指南中的慢性HBV携带者），该部分感染者不但因其高病毒血症成为主要传染源，且其远期预后不良。因此，如果要消灭HBV感染，免疫耐受期感染者的管理尤其重要。但针对免疫耐受期HBV感染者特有的中医证侯规律研究极少。 研究目的 探析免疫耐受期HBV携带者的证候规律，从中医“证”的角度求证免疫耐受期感染者是否须要治疗，该如何治疗。 研究方法 采取临床流行病学调查方法，对185例HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒携带者分别进行细分及概括辨证分型。 结果 细分辨证分型显示无证可辨型27例（15%），单一证型为94例（50%），复合证型64例（35%）。概括5种辨证分型显示其出现频次依次为脾肾亏虚＞肝气郁结＞湿热内蕴＞肝肾亏虚＞瘀血阻络。病位主要涉及肝胆脾胃肾，病理因素以气郁、气虚、阳虚等为主，兼有湿热、瘀血等，病性虚证多于实证。 结论 HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒携带者大多数有证可辨，且中医证侯分布与慢性乙型肝炎有所不同：脾肾亏虚及肝气郁结较多，而湿热证较少。通过补益脾肾及疏肝理气等治法可能有助于打破免疫耐受状态甚至改善HBV感染自然病程。 第三部分HBeAg阳性HBV携带者中医证型与HBVDNA关系 研究背景 HBV DNA水平不但是预测肝炎发作和评价抗病毒治疗效果的重要指标，也是预测肝硬化及HCC发生的重要预测因素。不同中医证型的免疫耐受期HBV感染者HBVDNA水平是否存在差异尚不清楚。 研究目的 探究HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者的中医证型及病性与HBVDNA的关系。 研究方法 将185例HBeAg阳性慢性HBV携带者中医证型概括为单一证型（肝气郁结，肝肾亏虚，脾肾亏虚，湿热内蕴，瘀血阻络），复合证型，无证可辨型。病性划分为实证，虚证及虚实夹杂证。同时检测其血清HBVDNA水平，并分析其与中医证型及病性的关系。 结果 无证可辨型、单一证型及复合证型之间HBVDNA无统计学差异（F=0.910, P=0.404）。单一证型之内的不同证型之间HBVDNA亦无统计学差异（χ~2=4.672，P=0.323）。不同病性之间HBVDNA无统计学差异（F=0.631, P=0.596）。 结论 HBVDNA不宜作为HBeAg阳性慢性HBV携带者中医证侯的微观辨证指标。 第四部分HBV感染自然病史中的肝组织病理学特征及BU评估非活动状态的价值 研究背景 不同文献报道免疫耐受期肝组织病理损伤程度差异较大，尚无将自然病史4个连续性分期的患者同时纳入的HBV感染者肝组织病理学研究。无肝组织病理检查支持的HBV感染非活动状态的评估（免疫耐受期及低非复制期）是否准确尚不知道。 目的 了解自然病史不同分期的肝组织病理特征及其与临床特征的相关性，评估BU对HBV感染非活动状态判断的意义。 方法 将选自2005-2011年中山大学附属第三医院中医科慢性HBV感染者307例依据ALT，天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST），HbeAg状态，HBVDNA水平及超声结果（简称BU评估）划分为免疫耐受期，免疫清除期，低非复制期，再活动期及代偿期肝硬化。所有病例接受肝穿刺活检术进行肝组织病理HAI诊断（G0-4,S0-4），分析不同分期患者的临床与组织病理学特征及其相互关系。并分析BU评估的自然病史分期（非活动状态）与病理学诊断的“真非活动状态”之间的一致性。 结果 ①同属评估非活动状态的ITP与LRP感染者肝组织病理炎症（G）及纤维化（S）改变较轻微，且无统计学差异（P＞0.05）。同属评估活动状态的ICP与RAP感染者之间肝组织病理改变（含G及S）也无统计学差异（P＞0.05），但均较评估非活动状态的ITP与LRP肝组织病理学改变严重（P＜0.01）。②87例ITP感染者中1ULN≤ALT＜2ULN者炎症G改变重于ALT 1ULN的患者（P=0.039），S无统计学差异（P=0.059）。相反AST≥30U/L（1.75ULN）者肝组织炎症（P=0.009）及纤维化（P=0.024）改变均较AST＜30U/L（1.75ULN）者有统计学差异。③评估的为非活动状态的患者亦存在显著肝组织损伤：免疫耐受期患者G≥2的比率是52.9%，S≥2的比率为32.2%；低非复制期患者G≥2的比率是50%，S≥2的比率为38.9%。即从肝组织炎症角度看，评估的ITP及LRP感染者分别有52.9%及50.0%的感染者处于伪非活动状态；从肝组织纤维化角度看，评估的ITP及LRP感染者分别有32.2%及38.9%的感染者处于伪非活动状态。④不考虑自然病史分期情况下，肝组织损伤与年龄，ALT，AST水平呈正相关，与性别，HBVDNA水平及HBeAg状态无关。脾脏肿大者肝组织损伤更严重。⑤免疫耐受期感染者肝组织损伤与ALT，AST水平呈正相关，无HBVDNA水平无关。⑥辨证为BSBC，IDHR，LQD等证病例的肝组织病理学较LKD, SKD证型者更为严重。⑦BU评估87例免疫耐受期的肝脏组织病理学炎症诊断的符合率为47%，纤维化诊断的符合率为68%。评估的低非复制期二者的符合率分别是50%和61%。⑧超声检查对早期肝硬化诊断的灵敏度是16.7%，特异性是92.5%；阴性预测价值87.5%，阳性预测价值29.9%。⑨BU评估对“真非活动状态(G)”诊断的灵敏度是72.3%，特异性是65.7%；阴性预测价值84.3%，阳性预测价值48.2%。BU评估对“真非活动状态(S)”诊断的灵敏度是63.4%，特异性是69.8%；阴性预测价值68.1%，阳性预测价值64.5%。 结论 ①年龄更大，ALT或AST升高，超声诊断提示脾脏肿大等提示肝组织病理改变程度更严重。HBV DNA水平不能反应肝脏损伤程度。②免疫耐受期HBV感染者，AST水平可能是较ALT更好的肝组织损伤预测因素。③BU评估仅能作为判断真非活动状态的基础方法。但如果要更精确判断慢性HBV感染者的真实状态，应尽可能行肝组织活检术，尤其是男性患者，年龄更大，中医证型为瘀血阻络，超声提示存在脾脏肿大时更应行肝穿刺活检术，注意早期肝硬化的可能。④超声检查较难发现早期肝硬化，其诊断更加有赖于肝肝穿活检术。⑤无肝组织病理学支持的非活动状态判断准确性较差，，肝穿刺仍应为判断慢性HBV感染是否处于真非活动状态及疾病阶段的首要标准。

【关键词】：
【学位授予单位】：中山大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R259
【目录】：

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