自身免疫调节因子（Aire）对胸腺髓质上皮细胞异位基因表达影响的研究

发布时间：2017-12-29 15:53

本文关键词：自身免疫调节因子（Aire）对胸腺髓质上皮细胞异位基因表达影响的研究　出处：《吉林大学》2007年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】： 自身免疫耐受是机体的免疫系统在生理状态下对自身组织表现的“免疫不应答”现象。这种不应答状态是由中枢耐受和外周耐受双重机制来完成的。其中胸腺在诱导T细胞的中枢耐受过程中起重要作用。大部分自身反应性T细胞在胸腺通过阴性选择启动细胞程序化死亡而被克隆清除。胸腺基质细胞表达的多种组织限制性抗原(tissue-restricted antigen,TRA)是参与对自身反应性T细胞进行阴性选择的重要分子。这种生理状态下胸腺基质细胞表达多种TRA基因的现象被称为“异位基因表达”。胸腺“异位基因表达”对T细胞进行着阴性选择。与自身肽-MHC分子复合体具有高度亲和力的T细胞(自身反应性T细胞克隆)特异性识别自身抗原肽后将发生凋亡而被清除。自身免疫调节因子(Autoimmune regulator,Aire)主要表达在胸腺髓质上皮细胞(medullary thymic epithelial cell,mTEC),该基因的突变与人类多腺体的自身免疫病发生有关,并且Aire基因敲除小鼠的部分胸腺“异位基因表达”降低。因此推测这一基因在正常生理状态下通过调节“异位基因表达”维持着自身免疫耐受。但目前缺乏Aire调节胸腺异位基因表达的直接证据。本课题对Aire在“异位基因表达”中的调节作用进行了如下研究: 1、分离并培养出较高纯度的Balb/c鼠胸腺上皮细胞,研究了mTEC中Aire及多种TRA表达情况。发现mTEC中Aire及多种TRA表达随培养时间的延长而逐渐减弱。 2、通过转染Aire真核表达质粒,发现Aire可促进体外培养mTEC中TRA表达,并延长其表达时间;胸腺细胞的存在可进一步促进Aire转染mTEC中TRA的表达;Aire可通过促进mTEC中TRA表达促进自身反应性T细胞凋亡。 3、通过对两种1型糖尿病动物模型(STZ诱导模型和NOD鼠)的研究,发现1型糖尿病动物胸腺中多种TRA表达水平明显降低,CD4+CD25+调节性T细胞(Regulatory T cells, Treg)产生数量减少。 4、通过转染Aire,可恢复NOD鼠mTEC中缺陷的多种TRA表达,且胸腺细胞可增强Aire对缺陷的多种TRA的恢复作用。本研究为揭示中枢免疫耐受机制提供实验依据,为人工操纵免疫耐受探索新的途径。免疫耐受机制的揭示和研究具有重要的生物学意义和临床应用价值:通过诱导移植物、变应原以及自身抗原耐受,防治移植排斥反应、I型超敏反应和自身免疫病;通过打破肿瘤和病原微生物的耐受,激发有效肿瘤免疫应答和提高抗感染免疫。
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【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R392

【参考文献】