2010版WHO胃肿瘤临床病理学分类及分期解读

发布时间：2016-10-11 16:48

本文关键词：2010版WHO胃肿瘤临床病理学分类及分期解读，由笔耕文化传播整理发布。

·508·JSurgConceptsPract2；讲座··；2010版WHO胃肿瘤临床病理学分类及分期解读；于颖彦，；（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科；关键词：胃肿瘤；；病理学分期；；组织学分型；文章编号：1007-9610（2011）05-0；版WHO胃肠道肿瘤分类已于2010年底出版；中图分类号：R735.2；文献识别码：A；朱正纲；上海消化外科研究

·508·JSurgConceptsPract2011,Vol.16,No.5

讲座··

2010版WHO胃肿瘤临床病理学分类及分期解读

于颖彦，

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科

关键词：胃肿瘤；

病理学分期；

组织学分型

文章编号：1007-9610（2011）05-0508-05

版WHO胃肠道肿瘤分类已于2010年底出版。为了使国内同道较早适应新版方案（见表1~5），本文就胃癌分型、分期要点与注意事项进行节译与解读。

中图分类号：R735.2

文献识别码：A

朱正纲

上海消化外科研究所，上海

200025）

胃癌临床诊治中广泛采用世界卫生组织（WHO）分类与分期系统，以规范使用病理诊断与临床病理分期的标准化术语，便于国内、外不同医学中心间的数据对接及比较。第4

表1

组织分型

上皮性肿瘤

癌前病变腺瘤

上皮内肿瘤（不典型增生），低级别上皮内肿瘤（不典型增生），高级别癌

腺癌

乳头状腺癌管状腺癌黏液腺癌差黏附性癌

（包括印戒细胞癌及其变异型）混合型腺癌腺鳞癌

伴淋巴样间质癌（髓样癌）肝样腺癌鳞状细胞癌未分化癌

神经内分泌肿瘤（NET）NETG1（类癌）

新版WHO胃肿瘤组织学分型

编码

组织分型

神经内分泌癌(NEC)大细胞NEC小细胞NEC混合型腺NEC

产生5-羟色胺NET

产生胃泌素NET（胃泌素瘤）间叶性肿瘤血管球瘤颗粒细胞瘤平滑肌瘤

丛状纤维黏液瘤神经鞘膜细胞瘤

炎性肌纤维母细胞瘤胃肠道间质瘤Kaposi肉瘤平滑肌肉瘤滑膜肉瘤淋巴瘤

编码

8140/08148/08148/2

8246/38013/38941/38244/38241/38153/3

8140/38260/38211/38489/38490/38255/38560/38512/38576/38070/38020/3

8711/09580/08890/08811/09560/08825/18936/39140/38890/39040/3

NETG2

如原位癌或高级别上皮内肿瘤，3代表恶性

8140/38249/3

继发性肿瘤

注：/上方的形态学编码源自国际肿瘤性疾病分类（ICD-O）；/下方为生物学行为编码，0代表良性，1代表无特殊说明，2代表不确定或交界性，

表2新版WHO的胃肿瘤TNM分期

N-区域淋巴结

NX区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移

N1有1-2个区域淋巴结转移N2有3-6个区域淋巴结转移

N3有7个或以上区域淋巴结转移N3a有7-15个区域淋巴结转移

N3b有16个或者以上的区域淋巴结转移M-远处转移

M0无远处转移M1有远处转移

T-原发肿瘤

TX原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据

Tis原位癌，上皮内肿瘤无固有膜浸润，高度不典型增生T1肿瘤浸润固有膜、黏膜肌层或黏膜下层T1a肿瘤浸润固有膜或黏膜肌层T1b肿瘤浸润黏膜下层T2肿瘤浸润肌层

T3肿瘤浸润浆膜下层

T4肿瘤穿透浆膜或浸润临近结构T4a肿瘤穿透浆膜（脏层腹膜）T4b肿瘤浸润临近结构

基金项目：国家自然科学基金（30973486，81172329）；上海市科委重大与重点研究项目（09DZ1950101，09JC1409600）；上海市优秀学术带头人计划（11XD1403600）

外科理论与实践2011年第16卷第5期

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表3

分期

胃癌的TNM分期组合

MM0M0M0M0M0M0M0M0M0M0M0

分期

0ⅠaⅠbⅡa

Ⅱb

TTisT1T2T1T3T2T1T4aT3T2T1NN0N0N0N1N0N1N2N0N1N2N3

Ⅲa

Ⅲb

ⅢcⅣ

TT4aT3T2T4bT4aT3T4aT4b

NN1N2N3

N0,N1N2N3N3

N2,N3

任何T任何NMM0M0M0M0M0M0M0M0M1

WHO组织学分型解读

胃癌的病例数占全世界癌症的7.8%，其发生与环境和遗传等多种因素有关。胃癌具有生物学与遗传学的异质性，造成其形态学的复杂多样性。胃癌高发地区的男性发病率高达60/10万，如韩国、日本、东欧、中美洲和拉丁美洲；胃癌低发区的发病率低于15/10万，如北美、北欧、多数非洲国家及东南亚。肠型胃癌在胃癌高发区相对多见，弥漫型胃癌在低发区更为多见。胃窦和幽门部的胃癌多出现在高发区；而贲门癌更多见于低发区。最近15年，全世界胃癌的发病率与死亡率有所下降，但绝对发病率仍在上升，与人类的寿命延长有关。胃癌很少见于30岁以下的年轻人，胃癌发病率随年龄增长而增加。

早期胃癌的胃镜下分型以及中、晚期胃癌的Borrmann大体分型与以往一致。胃癌的组织病理学分类在2010版有较大的变动。目前胃癌分型中使用较多的当属WHO分型与

注：临床分期采用2009年新修订的UICC/AJCC国际分期方案。胃的邻近结构包括脾脏、横结肠、肝脏、横膈、胰腺、腹壁、肾上腺、肾脏、小肠和后腹膜。肿瘤沿着胃壁扩散到十二指肠或食管时，由受累部位的最大浸润深度来分类。肿瘤侵犯胃结肠韧带、肝胃韧带或大小网膜但没有穿透脏层腹膜时定义为T3

表4WHO胃类癌的TNM分期

M-远处转移

M0无远处转移M1有远处转移类癌的TNM分期组合

T-原发肿瘤

TX原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据

Tis原位类癌/不典型增生，肿瘤<0.5cm并局限于黏膜内T1≥0.5cm但<1cm，有黏膜内或黏膜下浸润

Lauren分型方案。WHO分型严格意义上讲是一种描述性分

型，将胃癌分为5个主要类型和其他少见类型。其中管状腺癌是指肿瘤由不同大小、扩张形或裂隙样有分枝的腺管组成。肿瘤细胞呈柱状或立方形，腺腔内黏液较多时瘤细胞可呈扁平状，有时可有透明细胞样变异；细胞核可有不同程度异形性。乳头状腺癌是指分化好的外生性癌，柱状或立方形上皮瘤细胞排列成指状突起，乳头的轴心含有纤维脉管结缔组织。有时胃癌可表现为微乳头状结构。乳头状腺癌的浸润前缘往往界限清晰，肿瘤内可见急、慢性炎细胞浸润。黏液腺癌是指有大量细胞外黏液湖的肿瘤，细胞外黏液一般要超过肿瘤组分的50％。黏液癌内可含有散在的印戒细胞。差黏附性癌是指包括印戒细胞癌在内的一类瘤细胞呈孤立散在或小团状散在分布的肿瘤（见图1）。其中印戒细胞癌主

0TisT1T2T3T4

N0N0

M0M0M0M0M0M0M1

ⅠⅡaT2肿瘤>1cm并浸润肌层

ⅡbT3肿瘤浸润浆膜下层

T4肿瘤穿透脏层腹膜（浆膜）或临近结构Ⅲa

ⅢbⅣN-区域淋巴结

NX区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移

N0N0N0

任何TN1

任何T任何N

表5

T-原发肿瘤

TX原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据T1肿瘤长径≤2cm

T2肿瘤长径>2cm但≤5cmT3肿瘤长径>5cm但≤10cmT4肿瘤长径>10cmN-区域淋巴结

NX区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有区域淋巴结转移M-远处转移

M0无远处转移M1有远处转移

WHO胃肠道间质瘤(GIST)的TNM分期

胃GIST的TNM分期组合

ⅠaT1,T2ⅠbT3

ⅡT1,T2

ⅢaT3ⅢbT4

Ⅳ任何T

任何T

N0N0N0N0N0N0N1

M0M0M0M0M0M0M0

任何NM1

有丝分裂率低低高低高高

任何分裂率任何分裂率有丝分裂率低低高低高

任何分裂率任何分裂率

小肠GIST的TNM分期组合

ⅠT1,T2ⅡT3ⅢaT1

ⅢbT2,T3,T4Ⅳ任何T

任何T

N0N0N0N0N0N1

M0M0M0M0M0M0

任何NM1

注：GIST少见区域淋巴结转移，当临床与病理无法评价区域淋巴结时，以N0取代NX。GIST的有丝分裂率以核分裂数目/50高倍视野表示（采用

40×物镜，50高倍视野相当于总面积5mm2）。胃GIST分期标准也适用于原发性孤立性大网膜GIST；小肠GIST分期标准也适用于食管、结肠直肠和肠系膜GIST

510·JSurgConceptsPract2011,Vol.16,No.5

要由印戒细胞组成，印戒细胞可排列成花边样或微小梁状，其浸润深部可伴有明显的促纤维结缔组织增生改变；其余的差黏附性癌包括组织或淋巴细胞样变异型、嗜酸性胞质变异型、不规则异形核变异型以及具有上述不同细胞型的混合体（见图2）。混合型癌是指具有清晰的不同形态学亚型的混合体，包括管状/乳头状腺癌与印戒细胞癌/差黏附性癌的混合体。在病人的病理报告中不应当遗漏任何一种可见成分，因为印戒细胞癌/差黏附性癌的存在往往提示预后不良。但是，WHO分型不能反映肿瘤的组织起源、细胞分化与流行病学资料。

嗜酸性的肝样肿瘤细胞构成。在肿瘤组织原位和血清中均可以检测到甲胎蛋白（alphafetoprotein,AFP）阳性表达。瘤细胞胆汁染色或PAS染色阳性，胞质内的嗜酸性颗粒具有淀粉酶抗性。另外，胃内其他罕见类型癌如透明细胞高分化乳头状癌或管状腺癌以及卵黄囊样癌均可AFP阳性表达。富含淋巴样间质的胃癌又被称为淋巴上皮样癌或髓样癌，其特征是癌巢腺管状结构不明显，肿瘤间质有明显的淋巴细胞浸润。该型肿瘤以男性多见，常累及近端胃与残胃，超过80％的病例与EB病毒感染相关。目前，EB病毒在胃癌癌变机制的作用尚有争议，有学者在癌旁不典型增生区域检测到EB病毒，认为该病毒可能在癌变早期起作用。富含淋巴样间质的胃癌预后比一般胃癌要好。胃绒毛膜癌内普通腺癌与滋养叶细胞成分混合存在，同时可见肝样腺癌与卵黄囊癌成分。癌组织和血清中可以检测到人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,HCG）。该型癌易发生血源性播散和淋巴结转移。

A：典型的印戒细胞癌；B：瘤细胞不规则单个散在分布，呈现明显多形性（HE，×200）

图2胃的差黏附性癌

除上述常见类型胃癌外，胃内还有其他少见类型癌。少见类型癌约占整个胃癌的5％，包括腺鳞癌、鳞癌、肝样腺癌（见图3）、伴有淋巴样间质癌、绒毛膜癌与癌肉瘤、壁细胞癌、横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、未分化癌、腺神经内分泌癌、内胚窦肿瘤、胚胎样癌、卵黄囊肿瘤及嗜酸细胞腺癌。肝样腺癌是指肿瘤由大多角形、胞质

A:肿瘤细胞呈肝细胞样团片状生长（HE，×200）；B:肝样分化的瘤细胞AFP染色阳性（免疫组化，×400）

图3

胃的肝样腺癌

A：胃管状腺癌，瘤细胞呈高柱状排列；B：胃乳头状腺癌（左上方）与差黏附性癌（右下方）混合存在；C：胃鳞状细胞癌，癌细胞巢状排列；D：胃黏液腺癌，不规则索条状癌细胞漂浮在大量黏液湖中（HE，×200）注：本文图片均系笔者单位病例

图1胃的管状腺癌、乳头状腺癌、鳞状细胞癌与黏液腺癌

外科理论与实践2011年第16卷第5期

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能与机体对Hp和自身胃黏膜上皮抗原出现交叉反应有关。

胃癌的其他组织学分型解读

二、肠上皮化生

完全型肠上皮化生也被称为小肠上皮化生或Ⅰ型肠化生；不完全型肠上皮化生又被称为Ⅱ型肠化生。目前，商品化的免疫组化抗体可区分肠化生类型。完全型肠化生表现为胃型黏液MUC1、MUC5AC和MUC6的表达降低并出现肠型黏液MUC2表达。不完全型肠化生则出现胃型黏液和肠型黏液MUC2的共表达，这种胃肠混合型表型反映出不完全型肠化生在分化方式上出现异常。不完全肠化生与胃癌的发生呈正相关。另有一类化生被称为解痉多肽表达型化生（spasmolyticpolypeptide-expressingmetaplasia，SPEM），表现为TFF2解痉多肽表达，胃黏膜出现泌酸性萎缩。SPEM特征性地出现在胃体部和胃底部，与假幽门腺化生相似。SPEM与慢性Hp感染及癌变高度相关，代表了胃癌发生的另一条通路。

三、上皮内肿瘤(不典型增生)

由于“不典型增生（dysplasia）”术语在欧洲与北美地区早

胃癌的组织学分级

尽管新版WHO胃癌分类表（见表1）中取消了原有的高分化、中分化和低分化亚类，但在详细说明中仍对组织学分级进行了解读。胃癌组织学分级只适用于原发性管状腺癌和乳头状腺癌（不适用于其他类型癌）。高分化腺癌是指由分化良好的腺样结构组成，有时腺体类似肠化生上皮。低分化腺癌是由分化不规则的腺体构成，有时甚至难以分辨出腺体结构。中分化腺癌则介于高分化腺癌与低分化腺癌之间。需要注意的是，诊断术语低级别（low-grade）代表高分化腺癌和中分化腺癌，高级别（high-grade）则代表低分化腺癌。

胃的癌前病变与早期胃癌

一、慢性胃炎

在胃癌高发区，幽门螺杆菌（helicobacterpylori，Hp）感染相关的慢性胃炎往往经过一段时间的肠上皮化生而发展成萎缩性胃炎，是发展成为肠型胃癌的起始事件。自身免疫性胃炎是机体针对主细胞和壁细胞产生自身抗体而导致慢性胃炎，多累及胃体和胃底黏膜。自身免疫性胃炎与肠化生及肠型胃癌发生风险增加有关。自身免疫性胃炎的发生可

已确立，故与“上皮内肿瘤（intraepithelialneoplasia）”诊断术语可以同时使用。上皮内肿瘤(不典型增生)病灶的肉眼观可以是息肉状、扁平状或轻度凹陷型。在北美地区，腺瘤意味着突起性肿瘤病变；而在日本，腺瘤既可表现为突起型，也可表现为扁平或凹陷型。大多数上皮内肿瘤(不典型增生)为肠型表型，又称Ⅰ型腺瘤样病变，形态学类似于结肠管状腺瘤，构成细胞呈柱状，排列拥挤、核染色深且呈多形性，假覆层状排列，细胞内黏液减少。另一型上皮内肿瘤(不典型增生)是胃表型，又称Ⅱ型、胃小凹或幽门腺表型，构成细胞为立方形或低柱状，胞质透明或嗜酸性。Ⅰ型与Ⅱ型上皮内肿瘤(不典型增生)在黏液免疫组化染色上有明显区别。肠型上皮内肿瘤(不典型增生)表现为MUC2+/CD10+/CDX2+，而胃型腺瘤/小凹型腺瘤表现为MUC5AC+，缺乏CD10，CDX2呈低表达。上皮内肿瘤(不典型增生)分成低级别和高级别。低级别上皮内肿瘤

Lauren方案将肿瘤分为弥漫型、肠型、混合型和未确定

型。弥漫型胃癌是由差黏附性癌细胞构成，几乎没有或很少有腺体形成；肠型胃癌由不同分化程度的腺体组成；当肿瘤由几乎等量的肠型与弥漫型癌细胞构成时称为混合型；未确定型肿瘤是指无法确定类型的癌。Ming分型方案根据肿瘤生长方式及浸润前缘的浸润形式，将胃癌分为膨胀型和浸润型。Nakamura分型将胃癌分为分化型和未分化型。

Mulligan分型将胃癌分为黏液型、肠型和幽门-贲门腺型。Goseki分型根据腺管的分化及细胞内黏液产物将胃癌分为4型。Carneiro分型将胃癌分成腺样型、孤立细胞型、实体型

和混合型4类。另外，根据黏液免疫组化染色可将胃癌分成不同的分化系列（见图4）。肠分化系列表现为MUC2+、CDX2+和CD10+；胃分化系列表现为MUC5AC+、MUC6+和TFF1+。

(不典型增生)表现为轻度的结构紊乱及轻到中度的上皮非典

型性，上皮细胞核变长，有极向，位于腺体基底部，有轻到中度的有丝分裂活性；病变若为息肉状，则被称为低级别腺瘤。高级别上皮内肿瘤(不典型增生)表现为瘤细胞变为立方形，核、质比值明显升高，结构紊乱明显伴有大量的有丝分裂象，细胞核极向消失，核位置偏向腺腔侧，核仁呈双染色性（见图

5）；病变若呈息肉状，则被称为高级别腺瘤。

A:MUC1+;B:MUC2+;C:MUC5AC+;D:MUC6+（免疫组化，×200）

图4胃腺癌的不同黏液表型染色

·512·JSurgConceptsPract2011,Vol.16,No.5

A:低级别上皮内肿瘤（不典型增生），细胞轻度异形性，细胞核深染、保留极向、位于腺体底部；B:高级别上皮内肿瘤（不典型增生），肿瘤细胞异形性明显，核逐渐变圆、极向逐步消失；C:上皮内癌，腺体结构异形性更明显，有些区域难以分辨腺样结构，瘤细胞散在于黏膜内，浸润性生长（HE，×200）

图5

四、早期胃癌

胃的癌前病变与早期胃癌

表6

基因

变异

胃癌最常见基因变异频率

肠型胃癌

两型均有

a）

早期胃癌是指局限于黏膜或者黏膜下层的浸润性癌，不考虑有无淋巴结转移。大多数早期胃癌直径为2～5cm，多位于小弯侧胃角附近。如不加以治疗，会在数月或数年内发展为进展期癌。早期胃癌的管状腺癌和乳头状腺癌分别占

弥漫型

APCBCL2CDH1CDKN1BCTNNB1CyclinEDCCERBB2FGFR2KRASMETMYCPTENRB1TP53

杂合性丢失，突变30%~40%过表达

突变，高甲基化，杂合性丢失降低表达突变过表达杂合性丢失扩增扩增突变扩增过表达

杂合性丢失，突变降低表达

突变，杂合性丢失25%~40%f）

<2%

10%-30%>50%

40%~50%b）17%~27%5%~20%b）

50％和30％，其余为印戒细胞癌或低分化癌。早期胃癌的大

体观凹陷型或溃疡型多见。黏膜内浸润癌有别于上皮内肿瘤之处是其有黏膜固有膜内的浸润，不仅表现为间质的促纤维性增生性变化，同时还表现为腺体明显拥挤，出现分枝状、出芽状改变，易见腺腔内坏死物碎屑。黏膜内浸润的瘤细胞常为立方形，核、质比值明显升高，细胞核圆形，核仁明显，瘤细胞没有极向，有丝分裂相易见并可见病理性核分裂相。黏膜内浸润癌发生淋巴管及淋巴结转移的危险性增加。胃癌在黏膜内浸润癌阶段，特别是当肿瘤<2cm且为高分化型时，可在内镜下切除治疗。

癌内间质反应与常见的分子变异

伴随着胃癌的生长，常可见到癌组织内以下4种间质改变：促纤维增生反应、淋巴细胞浸润反应、嗜酸性细胞浸润反应和肉芽肿样反应。癌旁浸润淋巴细胞尤其是调节性T细胞的密度是一种预后较好的标志。间质的促纤维组织增生反应提示侵袭性生物学行为与易出现腹膜扩散有关。

众多的遗传学与表观遗传学变化影响胃癌的癌基因、抑癌基因与DNA错配修复基因，，导致肿瘤的生长、黏附、分化、端粒酶活性、信号通路和DNA修复等失调。胃癌中常见的基因变异与组织学类型关系概括于表6中。

遗传性弥漫型胃癌

绝大多数胃癌为散发性，但有1%~3%的病例具有遗传易感性。遗传性弥漫型胃癌是一种常染色体显性遗传的癌症综合征，其特点是胃内印戒细胞癌（弥漫型）和乳腺的小

60%

10%~15%1%~28%d）

20%~40%b）40%~45%b）20%~30%e）

<1%<1%35%c）<1%

30%b）0~21%f）

a）：按照肠型与弥漫型两种主要类型展示其发生频率（大体对应于分化型与未分化型）；b）：关系到预后或者进展期病变；c）：仅见于进展期病变；d）：主要出现在微卫星不稳定型胃癌；e）：与浸润和转移有关；f）：以非整倍体癌多见，罕见于二倍体癌

叶癌。1998年，由Guilford等发现并报道其与E-cadherin（CDH1）基因突变有关。诊断为遗传性弥漫型胃癌必须满足以下条件：①病人的一级或二级亲属中必须≥2人被诊断为弥漫型胃癌，且至少1人为50岁以前发病；②不考虑年龄因素，病人一级或二级亲属中≥3人被诊断为弥漫型胃癌。此类家族内女性罹患乳腺小叶癌的风险增加。目前报道的遗传性弥漫型胃癌最小发病年龄是14岁，最大为75岁。发生部位与散发性胃癌无统计学差异，但弥漫型胃癌可表现为皮革胃，胃壁内广泛浸润。有关遗传性弥漫型胃癌的癌前病变特征、基因突变类型以及E-cadherin蛋白表达模式变化等限于篇幅就不在此赘述。

（收稿日期：）

（本文编辑：许华芳）

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