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rhIL-15和rhIL-12分别促进huPBL在NOD-SCID小鼠体内重建及HBV疫苗的体内免疫应答

发布时间:2018-03-10 16:12

  本文选题:NOD-SCID鼠 切入点:人鼠嵌合模型 出处:《中国科学技术大学》2006年博士论文 论文类型:学位论文


【摘要】:由于伦理道德等因素的限制,多种人类疾病的研究不能直接在人体进行,需要依赖于体内的动物实验。过去的几十年,相继有多种疾病模型被报道,并极大地推动了人类疾病的研究和药物开发。由于人类和动物免疫系统存在明显的遗传方面的不同,建立带有人类免疫系统的人鼠嵌合体将有助于在动物体内研究人类基础免疫和评价疫苗效果等应用研究。近年来,陆续报道了几种在小鼠体内重建人类免疫系统的动物模型,如将人的胎儿胸腺、胎肝和胎骨甚至成人的外周血造血干细胞移植到患有严重联合免疫缺陷综合征(severe combined immunodeficiency syndrome,SCID)的小鼠体内,分别构建成SCID hyTHy/Liv、SCID huBone、SCID HuPBL等几种人鼠嵌合小鼠模型。其中,人外周血淋巴细胞(HuPBL),具有来源方便,重建后的动物模型中T、B淋巴细胞都具有功能,并可以检测到人免疫球蛋白的存在的优点,因而更广受重视。 已经报道的几种人鼠嵌合小鼠模型各有千秋。早期的HuPBL-SCID模型,,人淋巴细胞重建效率低下(大约0.1%),很难用这样的模型分析抗原特异的细胞免疫或者体液免疫反应,因而大大降低了该模型的广泛应用。针对上述缺陷,人们试图增加淋巴细胞的输入数量、或者转输之前给予小鼠亚致死量的放射线照射,甚至转输细胞前注射抗ASGM1以清除小鼠体内NK细胞的排斥反应,来促进淋巴细胞重建效率。后来不同的研究小组又尝试使用人生长因子激素、IL-4或者IL-6作为刺激剂来改善重建效率,然而,这几种改进方法收效不是很明显,只能有限地促进人T淋巴细胞在SCID小鼠体内重建。因而,目前迫切需要一种改进方法来完善淋巴细胞在SCID/NOD-SCID小鼠体内重建,同时重建后的人淋巴细胞具有正常功能。本研究旨在通过应用造血相关的细胞因子(rhIL-15)刺激造血前体细胞,促进人PBL在NOD-SCID鼠体内重建,主要试图解决以下三个科学问题:建立新型HuPBL/NOD-SCID嵌合体模型,以推动该模型在科学实验中的进一步深入研究;深入了解rhIL-15在HuPBL/NOD-SCID重建中的作用;应用HuPBL/NOD-SCID嵌合模型进一步研究rhIL-12在HBV疫苗免疫中的佐剂效应。本研究获得的主要结果大致分为以下五个部分:
[Abstract]:Because of the limitation of ethics and morality, the study of many human diseases can not be carried out directly in human body, but depends on animal experiments in vivo. In the past few decades, many kinds of disease models have been reported one after another. And has greatly promoted human disease research and drug development. Because of the obvious genetic differences between human and animal immune systems, The establishment of a human mouse chimera with a human immune system will be helpful for the study of basic human immunity and the evaluation of vaccine effectiveness in animals. In recent years, several animal models of reconstructing the human immune system in mice have been reported one after another. For example, human fetal thymus, fetal liver, fetal bone and even adult peripheral blood stem cells were transplanted into mice with severe combined immunodeficiency syndrome (combined immunodeficiency syndromes SCIDD), and several human mouse chimeric mouse models such as SCID hyTHyp. Human peripheral blood lymphocytes HuPBL have a convenient source. The reconstructed animal models all have the function of TG-B lymphocytes, and can detect the existence of human immunoglobulin, so more attention has been paid to the existence of human immunoglobulin. Several human mouse chimeric mouse models have been reported. In the early HuPBL-SCID model, the efficiency of human lymphocyte reconstruction was low (about 0.1%), it is difficult to use this model to analyze antigen-specific cellular or humoral immune responses. This greatly reduces the widespread use of the model. In response to these defects, people try to increase the number of lymphocytes that are injected, or to give mice sublethal radiation before transfusion. They even injected ASGM1 before transfusions to clear the rejection of NK cells in mice to promote lymphocyte remodeling. Later, different research groups tried to use the human growth factor hormone IL-4 or IL-6 as a stimulant to improve the reconstruction efficiency. However, the effects of these methods are not obvious and can only promote the reconstruction of human T lymphocytes in SCID mice. Therefore, there is an urgent need for an improved method to improve the reconstruction of lymphocytes in SCID/NOD-SCID mice. The aim of this study was to stimulate hematopoietic progenitor cells by using hematopoietic related cytokines rhIL-15 and to promote the reconstruction of human PBL in NOD-SCID mice. This paper attempts to solve the following three scientific problems: to establish a new HuPBL/NOD-SCID chimeric model to promote the further study of the model in scientific experiments, to deeply understand the role of rhIL-15 in the reconstruction of HuPBL/NOD-SCID; HuPBL/NOD-SCID chimeric model was used to further study the adjuvant effect of rhIL-12 in HBV vaccine immunization. The main results obtained in this study can be divided into the following five parts:
【学位授予单位】:中国科学技术大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R392

【共引文献】

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本文编号:1594086

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