幽门螺杆菌多亚单位疫苗的筛选及免疫保护机制研究
本文选题:幽门螺杆菌 + 多亚单位疫苗 ; 参考:《第三军医大学》2006年博士论文
【摘要】: 幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H.pylori)感染是慢性胃炎、消化性溃疡以及胃癌、胃粘膜组织淋巴瘤(MALT)等疾病的重要致病因素,世界卫生组织已将其列为一类致癌因子。目前,H.pylori疫苗已由传统的全菌灭活疫苗发展到以基因工程亚单位疫苗、减毒活菌载体疫苗、核酸疫苗为代表的新型疫苗。其中,基因工程亚单位疫苗具有组分清楚、安全性好、技术成熟、便于产业化等优点,成为H.pylori疫苗研究的重点。然而,单一抗原组分疫苗难以产生全面、有效的免疫保护,而多抗原组分疫苗可以激发机体更强的免疫应答,将会是更完美的疫苗形式。因此,H.pylori疫苗发展方向将是以多亚单位为主的联合疫苗设计。 亚单位疫苗的设计需要相应佐剂辅佐来增强免疫效果。经典的铝佐剂是第一个批准用于人用疫苗的佐剂,在安全性和增强疫苗免疫原性方面具有显著优势。H.pylori感染的最初部位是胃粘膜,据此研究H.pylori粘膜疫苗以激发机体有效的局部粘膜免疫和系统免疫成为H.pylori疫苗研究的一个重要方向。大肠杆菌不耐热肠毒素(Heat-labile enterotoxin, LT)及其突变体是一种常用的粘膜佐剂,可有效启动机体局部和系统的体液免疫和细胞免疫,成为粘膜疫苗研究的主要佐剂。 H.pylori感染的免疫保护机制较为复杂,而针对H.pylori自然感染后免疫应答特点设计出的不同类型H.pylori疫苗的免疫应答机制也存在差异。在体液免疫方面,多数学者认为粘膜局部sIgA的产生可发挥免疫保护作用,但仍有少数研究得出不同结论:可能是IgG而非IgA产生的保护作用。在细胞免疫方面,已有很好的证据证实:CD4+T细胞是必需的。但对于辅助性T淋巴细胞的免疫应答类型(Th1和Th2)与保护性免疫应答的关系,却出现了多种观点:针对H.pylori感染的保护性免疫主要来自Th1型或Th2型,还是Th1/Th2混合型应答,尚未定论。总之,疫苗接种后的免疫保护机制仍然不十分清楚,还有待进一步细致研究。 本课题以H.pylori UreB、HspA和HpaA三种重组蛋白为侯选保护性抗原,分别辅以粘膜佐剂LT突变体(LTR72DITH)和氢氧化铝(Al(OH)3)佐剂设计H.pylori多亚单位疫苗,口服或注射免疫蒙古沙鼠并以H.pylori动物适应菌株感染攻击,进行多亚单位疫苗组合的筛选比较,评价其保护效果以获得最佳疫苗形式。在此基础上,对所筛选获得
[Abstract]:Helicobacter pylori (H. pylori) infection is an important cause of chronic gastritis, peptic ulcer, gastric cancer, gastric mucosa lymphoma and malt, which has been listed as a carcinogenic factor by the World Health Organization (WHO). At present, H.pylori vaccine has been developed from traditional whole bacteria inactivated vaccine to a new type of vaccine represented by gene engineering subunit vaccine, attenuated live bacteria vector vaccine and nucleic acid vaccine. Among them, genetic engineering subunit vaccine has many advantages, such as clear component, good safety, mature technology and convenient industrialization, so it has become the focus of H.pylori vaccine research. However, the single antigen component vaccine is difficult to produce comprehensive and effective immune protection, and multi-antigen component vaccine can stimulate a stronger immune response, and will be a more perfect form of vaccine. Therefore, the development direction of H.pylori vaccine will be multi-subunit based combined vaccine design. The design of subunit vaccine requires adjuvant to enhance the immune response. The classic aluminum adjuvant is the first adjuvant to be approved for human vaccines, and the first site of H. pylori infection that has significant advantages in safety and immunogenicity is the gastric mucosa. Therefore, the study of H.pylori mucosal vaccine to stimulate effective local mucosal immunity and systemic immunity has become an important research direction of H.pylori vaccine. Escherichia coli Heat-labile enterotoxin (LT) and its mutants are commonly used mucosal adjuvants, which can effectively activate local and systemic humoral and cellular immunity, and become the main adjuvants in mucosal vaccine research. The immune protection mechanism of H.pylori infection is complex, and the immune response mechanism of different types of H.pylori vaccine designed according to the characteristics of immune response after H.pylori infection is also different. In humoral immunity, most scholars believe that the production of mucosal local sIgA may play an immune protective role, but a few studies have reached different conclusions: it may be the protective effect of IgG rather than IgA. In cellular immunity, there is good evidence that the cell is necessary. However, as to the relationship between the immune response types of helper T lymphocytes, Th1 and Th2) and the protective immune response, there are many viewpoints: the protective immunity for H.pylori infection mainly comes from Th1 type or Th2 type, or the mixed type of Th1/Th2 response, which is still unclear. In a word, the mechanism of immune protection after vaccination is still not very clear, and need to be further studied. In this study, three recombinant proteins of H.pylori UreBU HspA and HpaA were used as candidate protective antigens, respectively, with mucosal adjuvant LT mutants LTR72DITH) and aluminum hydroxide (Aldol HHH3) adjuvant to design H.pylori multi-subunit vaccine. Mongolian gerbils were immunized orally or intravenously and attacked with H.pylori adapted strains. The screening and comparison of multi-subunit vaccine combinations were carried out to evaluate its protective effect to obtain the best vaccine form. On this basis, the
【学位授予单位】:第三军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R392
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,本文编号:1881104
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