基于柔性分子对接的CTL表位预测方法研究

发布时间：2020-02-02 07:26

【摘要】： 随着现代免疫学的发展,细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte, CTL)在肿瘤、感染与自身免疫性疾病中发挥的重要作用越来越受到重视。如何有效地激发CTL介导的特异性细胞免疫应答,发挥抗肿瘤、抗病毒效能,已经成为当今疫苗研制领域的一个重要课题。既往研究发现,引起CTL免疫应答反应的,并非完整的肿瘤或病毒抗原分子,而是抗原来源的特异性CTL表位(Epitope)。因此,从蛋白抗原的完整序列中高效、准确地预测出CTL表位并加以鉴定,是基于表位之多肽疫苗分子设计(Epitope based vaccine design, EBVD)的前提,也是发展新型预防性和保护性抗肿瘤、抗胞内感染疫苗的关键。 病毒或肿瘤抗原蛋白在胞内经蛋白酶体(Proteasome)降解成为8~10个氨基酸长度的多肽片段,进而与内质网腔中的MHCⅠ类分子结合形成“多肽-MHC复合物”(peptide-MHC complex, pMHC),并最终将上述复合物结构递呈到细胞表面供初始型CD8+ T淋巴细胞识别、活化。在上述过程中,蛋白酶体识别切割抗原、表位多肽与MHCⅠ类分子结合,都有其特定的序列特征。根据这一信息,免疫学家和计算生物学家通过提出新的算法和编写相应程序,发展了一些CTL表位预测的方法,归纳起来可分为2大类:①基于表位多肽与MHCⅠ类分子结合特征的预测方案;②基于抗原加工处理过程的CTL表位预测方案。前者是一类目前较为成熟的CTL表位预测方法,主要包括结合基序法(Binding motifs)、矩阵法(Matrices)、人工神经网络(Artificial neural networks, ANNs)和基于结构(Structure-based)的表位预测算法;后者主要针对抗原递呈中所涉及的细胞器,目前集中在蛋白酶体和转运相关蛋白(Transporter associated with antigen processing, TAP)上。 上述这些预测方法,尽管取得了一定的成功,但却明显存在一些不足:①综观两类预测方案,不难发现绝大多数方法都是以抗原蛋白的一级序列为出发点发展预测算法。事实上,表位多肽的氨基酸侧链与MHCⅠ类分子肽结合槽残基间存在广泛而复
【图文】：

le 2.2 Analysis results of the top 10 ranked structures generated by docking simulations(1DEInter/kcal·mol-1EVdW/kcal·mol-1EElect/kcal·mol-1H-bondsDistance ofP2-P9 / RMSD-129.28 -105.42 -23.86 9 18.82 0-98.77 -98.33 -0.44 0 12.48 5-78.74 -99.58 20.84 0 9.51 6-60.40 -106.73 46.33 2 15.85 2-58.89 -99.62 40.73 0 7.04 5-57.10 -106.37 49.27 0 10.97 5-56.19 -102.44 46.25 1 8.04 6-54.32 -101.06 46.74 0 9.41 5-52.63 -94.35 41.72 1 9.03 5-52.57 -79.67 27.09 0 10.93 5αhelix

23图 2.3 由分子动力学模拟轨迹文件所得的复合物平均构象（a）CEA691 和 MHCⅠ类分子的结合构象；（b）CEA691Y1 和 MHCⅠ类分子的结合构象Figure 2.3 The average conformations of peptide-MHC complex from the MD trajectories (a)the complex structure of CEA691 and MHC class I molecule; (b) the complexstructure of CEA691Y1 and MHC class I molecule
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2005
【分类号】：R392

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本文编号：2575646