支气管肺发育不良及坏死性小肠结肠炎对早产儿听觉脑干中枢区的损伤作用

发布时间：2018-02-28 18:09

本文关键词： 早产儿脑损伤支气管肺发育不良坏死性小肠结肠炎音韵学最大长度序列脑干听觉诱发反应　出处：《复旦大学》2014年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：伴随现代新生儿重症监护技术及围产医学的快速发展,早产儿存活率较以往有显著提高。早产儿,尤其是极早产儿,由于机体各大系统发育均不成熟,通常易发生多种严重的围产期并发症,如支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia, BPD)及坏死性小肠结肠炎(Necrotizing enterocolitis, NEC)等,并且遗留长期的神经系统功能障碍后遗症,严重影响患儿的生活质量。BPD为早产儿最常见的严重慢性肺部疾病,其临床表现主要为长期依赖机械通气及高浓度氧气辅助呼吸。大多BPD患儿遗留长期的涉及感觉、认知及运动等方面的神经系统功能障碍。BPD伴随发生的大脑白质及皮质损伤可能由于长期慢性缺氧所导致。本课题组既往研究发现,BPD患儿在矫正胎龄足月时存在脑干听觉功能障碍,但对早产儿从生后至矫正胎龄足月期间脑干听觉功能发育的时间过程及特征性变化尚不清楚。NEC为早产儿最常见的急性坏死性胃肠道病变,通常易导致患儿遗留长期的神经系统发育迟缓及功能障碍的后遗症。多种围产期的危险因素,如早产,窒息及感染等均与NEC的发生密切相关。然而,目前关于NEC对早产儿脑干听觉功能及长期神经系统发育的影响尚需要进一步研究。受试者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)是以每一个检测结果作为阳性诊断界值,描述真阳性率和假阳性率之间关系的曲线。ROC曲线下的面积通常作为评估诊断实验预测准确性的综合指标,广泛应用于多种生物医学研究中,ROC曲线下的面积在0.7以上时有较高的评估及预测价值。脑干听觉诱发电位(Brainstem Auditory Evoked Response, BAER)具有客观无创性的特点,尤其适用于临床检测危重早产儿是否发生神经损伤、神经系统发育紊乱及功能障碍,具有重要的临床应用价值。提高脑干听觉诱发电位声刺激速率可以有效提高BAER检测神经系统损伤的敏感性。最大长度序列(Maximum Length Sequence, MLS)脑干听觉诱发电位作为一种新型的脑干听觉诱发电位技术,提高声刺激速率至910/s,极大地提高了检测的敏感性。既往有大量研究证实MLS-BAER在检测早产儿脑干听觉功能方面具有重要临床意义与实用价值。BPD及NEC患儿远期认知发育随访研究具有非常重要的临床价值,是本课题未来的研究方向。既往婴儿认知发育方面的研究证实,婴儿早在一月龄就具备了分辨不同语音微小差异的能力。婴儿学习母语的过程中,存在辅音信息获得较元音信息获得更加优势的地位。然而,目前尚缺乏关于英国婴儿对非母语语系中文普通话的语音学特异性研究。本课题探讨早期MLS-BAER各个参数变化与后来BPD发生的关联性,BPD患儿与低危早产儿及正常足月儿对照组从生后到矫正胎龄足月期间脑干听觉功能发育的过程。重点探讨BPD患儿脑干中枢区及外周区听觉功能从早产到足月的相对发育过程。还研究NEC对早产儿脑干听觉中枢神经传导的负面影响。最后,为了将来进一步对BPD及NEC患儿进行长期临床神经系统发育随访,本课题采用眼动追踪监测技术及转头偏向性程序评估婴幼儿认知发育,为将来随访研究提供新的方法。第一部分早产期MLS-BAER参数变化与BPD发生的关联性目的：应用ROC曲线研究分析早期MLS-BAER各个检测参数变化与后来BPD发生的关联性,比较MLS-BAER各个检测参数ROC曲线下的面积来研究各个检测参数与BPD发生的关联性差异。方法：采用前瞻性双盲的研究方法,纳入336例早产儿(胎龄32周),分别于PCA32,34,36周进行MLS-BAER检查。于PCA36周,根据BPD诊断标准,再将所有研究对象分为BPD组(122例)和非BPD组(214例)。应用ROC曲线模型研究BPD确诊之前(PCA32-36周),MLS-BAER各个检测参数与后来BPD发生的关联性。结果：PCA32-36周期间,Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ峰间期及V波潜伏期的ROC曲线下的面积均显著0.5,有统计学意义。PCA34-36周之间,Ⅲ波潜伏期,Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值及Ⅰ-Ⅲ峰间期的ROC曲线下的面积均显著0.5,有统计学意义。PCA36周时,Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ峰间期及V波潜伏期的ROC曲线下面积显著高于V/I振幅比值的ROC曲线下面积,Ⅲ-Ⅴ峰间期的ROC曲线下面积显著高于Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值的ROC曲线下面积(P0.05)。结论：早产儿在确诊BPD之前,Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ峰间期及V波潜伏期的持续延长与后来BPD发生存在良好的关联性。PCA34-36周之间,Ⅲ波潜伏期,Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值及Ⅰ-Ⅲ峰间期的延长与后来BPD的发生存在良好的关联性。研究发现有助于临床预测BPD的发生及早期神经保护性干预措施的应用。第二部分BPD患儿从早产至足月脑干听觉功能发育过程目的：采用MLS-BAER技术比较BPD早产儿与低危早产儿及正常足月儿从早产至矫正胎龄足月期间脑干听觉功能发育的过程。方法：采用回顾性研究方法,纳入胎龄32周早产儿217例,分成BPD早产儿组(122例)；低危早产儿组(95例)。所有早产儿于PCA32,34,36,38,40,42周分别行MLS-BAER检查。另选取正常足月儿65例,分别于PCA38,40,42周行MLS-BAER检查。应用协方差分析组间比较,分析比较不同矫正胎龄时间段在各声刺激速率下BPD患儿与低危早产儿及正常足月儿MLS-BAER变量,组间两两比较采用Bonferoni法校正。通过相关分析研究MLS-BAER变量与重复刺激速率之间的关系。结果：从PCA32到36周,BPD患儿V波潜伏期及所有峰间期逐渐缩短,较低危早产儿显著延长(P0.05;P0.001);PCA38周,BPD患儿V波潜伏期及所有峰间期较前缩短,仍较低危早产儿及足月儿显著延长(P0.05;P0.001);PCA40周,BPD患儿V波潜伏期,I-V及Ⅲ-Ⅴ峰间期较前缩短,较低危早产儿及足月儿显著延长(P0.05;P0.001);PCA42周,BPD患儿的V波潜伏期及Ⅲ-Ⅴ峰间期较前缩短,较低危早产儿及足月儿显著延长,BPD患儿I-V峰间期较前缩短,较正常足月儿显著延长(P0.05；P0.001)。伴随刺激速率的增高差异性更加显著。所有研究对象的Ⅰ,Ⅲ,Ⅴ波潜伏期及Ⅲ-Ⅴ,Ⅰ-Ⅴ及Ⅰ-Ⅲ峰间期在高声刺激速率时均较低声刺激速率时显著延长(P0.001),并且在四种声刺激速率间均有显著差异(91-910/s,P0.001)。所有研究对象的MLS-BAER波潜伏期及峰间期与声刺激速率呈显著正相关(r=0.211-0.801；P0.001)。结论：从PCA32到36周,BPD患儿V波潜伏期及所有峰间期逐渐发育,但较低危早产儿显著延长。PCA38周,BPD患儿V波潜伏期及所有峰间期与低危早产儿及足月儿的差异性持续存在；PCA40周,BPD患儿V波潜伏期,I-V及Ⅲ-Ⅴ峰间期较前发育成熟,但仍未正常；PCA42周,BPD患儿的V波潜伏期及Ⅲ-Ⅴ峰间期与低危早产儿及足月儿的差异性持续存在,BPD患儿I-V峰间期与正常足月儿相比仍存在显著差异。伴随刺激速率的增高差异性更加显著。提示生后至矫正胎龄足月期间,BPD患儿脑干听觉功能发育过程中持续存在听觉脑干神经传导延迟,主要与脑干听觉通路的髓鞘化障碍有关,BPD患儿脑干听觉神经元突触传递效率下降,更易受到刺激速率增高的影响。第三部分脑干中枢区及外周区听觉功能从早产至足月的相对发育过程：BPD患儿与低危早产儿比较目的：采用MLS-BAER技术比较脑干中枢区及外周区听觉功能从早产至足月的相对发育过程,为临床早期实施针对特定区域神经保护性干预措施提供有价值信息。方法：纳入胎龄32周早产儿217例,分成BPD早产儿组(122例)；低危早产儿组(95例)。所有早产儿于PCA32,34,36,38,40,42周分别行MLS-BAER检查。另选取正常足月儿65例,分别于PCA38,40,42周分别行MLS-BAER检查。应用协方差分析组间比较,分析比较在各矫正胎龄时间段BPD患儿与低危早产儿及正常足月儿Ⅰ-Ⅲ,Ⅲ-Ⅴ峰间期及Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值,组间两两比较采用Bonferoni法校正。通过相关分析研究MLS.BAER变量与矫正胎龄之间的关系。结果：从PCA32到38周,BPD患儿Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ峰间期较低危早产儿及正常足月儿在可比较的年龄时显著延长(P0.05)。至PCA40到42周期间,BPD患儿Ⅲ-V峰间期持续较低危早产儿及正常足月儿显著延长(P0.05),但Ⅰ-Ⅲ峰间期并无显著差异(P0.05)。从PCA32到34周,BPD患儿Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值较低危早产儿显著延长(P0.05)。至PCA36到38周期间,BPD患儿Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值与低危早产儿及正常足月儿无显著性差异(P0.05)。至PCA40到42周期间,BPD患儿Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值较低危早产儿及正常足月儿显著延长(P0.05)。结论：生后至矫正胎龄足月期间,BPD患儿存在持续性脑干听觉通路近中枢部分神经传导障碍。BPD患儿在早产儿期间存在脑干听觉通路近外周部分神经传导障碍,但于矫正胎龄足月时逐渐恢复。BPD患儿Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值的特征性变化过程,进一步证实脑干听觉中枢及外周损伤程度与恢复速度的差异性,对于协助检测及定位脑干中枢或外周部分损伤及研究针对脑干听觉中枢区域神经保护性干预措施有重要的临床应用价值。第四部分NEC对早产儿脑干听觉中枢神经传导的负面影响目的：采用MLS-BAER技术,探讨是否NEC对未成熟脑功能,尤其是神经传导功能方面存在负面的影响。方法：于矫正胎龄足月时纳入32例NEC早产儿(胎龄30-36周),34例健康早产儿(胎龄30-36周)及37例健康足月儿。所有研究对象于矫正胎龄足月时行MLS-BAER检测(声刺激速率91-910/s)。NEC早产儿MLS-BAER检测结果与正常足月儿及年龄匹配的健康早产儿相比较。结果：声刺激速率91-910/s时,三组研究对象V波潜伏期,Ⅲ-Ⅴ,Ⅰ-Ⅴ峰间期及Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值均有显著性差异。与正常足月儿相比,NEC早产儿V波潜伏期,Ⅲ-Ⅴ,Ⅰ-Ⅴ峰间期及Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值在所有刺激速率下均显著增加。NEC早产儿的Ⅰ波,Ⅲ波潜伏期及Ⅰ-Ⅲ峰间期均与正常足月儿之间无显著性差异。所有MLS-BAER参数异常表现均在较高刺激速率下更加显著。MLS-BAER波振幅均无显著性异常表现。与年龄匹配的低危早产儿相比,NEC早产儿MLS-BAER各参数的异常表现与上述表现相似,但差异的显著性相对较小。结论：NEC早产儿MLS-BAER中主要反映听觉脑干中枢区域神经传导的参数显著异常,相比之下,主要反映听觉脑干外周区域功能的参数基本正常。新生儿NEC对未成熟脑干中枢区域髓鞘化过程产生负面影响,导致神经传导延迟或障碍,相比之下,听觉脑干外周区域功能相对正常。研究发现对于未来进一步研究发展针对NEC患儿脑干听觉中枢区域的神经保护性治疗措施有重要价值。第五部分 6月龄英国婴儿的中文音韵学特异性研究目的：联合眼动追踪监测技术及修正版的转头偏向性程序(Headturn Preferrence Procedure, HPP)探讨6月龄英国婴儿辨别中文普通话音韵学特异性的能力及中文普通话中声母与韵母在信息获得中地位的比较。方法：纳入26例健康6月龄英国婴儿作为研究对象,应用眼动追踪监测技术及修正版的HPP程序进行中文音韵学特异性的研究。应用spss21.0统计学软件,通过配对t检验的方法比较各组语音刺激之间研究对象注视时间的差别。结果：1)单纯韵母变化的语音刺激经过两两配对比较注视时间发现,语音刺激词汇1的注视时间与词汇2的注视时间无显著性差异(t=-0.161,P0.05)。语音刺激词汇5的注视时间与词汇6的注视时间无显著性差异(t=-0.991,P0.05)。2)单纯声母变化的语音刺激经过两两配对比较注视时间发现,语音刺激词汇3的注视时间较词汇4的注视时间显著延长(t=2.626,P0.05)。语音刺激词汇7的注视时间较词汇8的注视时间显著延长(t=2.253,P0.05)。结论：6月龄的英国婴儿具备了接受及分辨非母语语系语音词汇信息的能力,并且能够区分中文语音词汇中单纯声母变化的微小差别。在研究对象信息获得的过程中发现,声母信息变化具有较韵母信息变化更加优势的地位。为未来进行BPD及NEC患儿的远期认知发育随访研究提供了新的方法和有价值的信息。总结论：早产儿在确诊BPD之前,Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ峰间期及V波潜伏期的持续延长与后来BPD发生存在良好的关联性。PCA34-36周之间,Ⅲ波潜伏期,Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值及Ⅰ-Ⅲ峰间期的延长与后来BPD的发生存在良好的关联性。生后至矫正胎龄足月期间,BPD患儿脑干听觉功能逐渐发育,但仍持续存在听觉脑干神经传导延迟,主要与脑干听觉通路的髓鞘化障碍有关,BPD患儿脑干听觉神经元突触传递效率下降,更易受到刺激速率增高的影响。BPD患儿存在持续性脑干听觉通路近中枢部分神经传导障碍。在早产儿期间存在脑干听觉通路近外周部分的神经传导障碍,但于矫正胎龄足月后逐渐恢复。Ⅲ-Ⅴ/Ⅰ-Ⅲ峰间期比值的特征性变化过程,进一步证实脑干听觉中枢及外周损伤程度与恢复速度的差异性。我们的发现有助于临床预测BPD的发生及早期应用神经保护性干预措施,为阐明BPD导致脑干听觉功能损伤的病理生理学机制提供重要神经生理学依据,对于协助检测及定位脑干中枢或外周部分损伤及研究针对脑干听觉中枢区域神经保护性干预措施有重要的临床应用价值。NEC早产儿MLS-BAER中主要反映听觉脑干中枢区域神经传导的参数显著异常,相比之下,主要反映听觉脑干外周区域功能的参数基本正常。新生儿NEC对未成熟脑干中枢区域髓鞘化过程产生负面影响,导致神经传导延迟或障碍,相比之下,听觉脑干外周区域功能相对正常。研究发现对于未来进一步研究发展针对NEC患儿脑干听觉中枢区域的神经保护性治疗措施有重要价值。6月龄的英国婴儿具备了接受及分辨非母语语系语音词汇信息的能力,并且能够区分中文语音词汇中单纯声母变化的微小差别。在研究对象信息获得的过程中发现,声母信息改变具有较韵母信息改变更加优势的地位。研究发现为未来BPD及NEC患儿进行临床远期认知发育随访研究提供了有价值的信息及新的方法。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：复旦大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R722.6

【参考文献】