肠道病毒71型感染引起心肺功能衰竭的临床研究

发布时间：2018-03-01 10:05

本文关键词： 肠道病毒71型危险因素 miR-206 CCL2 糖皮质激素　出处：《山东大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：研究目的：肠道病毒71型(EV71)感染可能并发脑炎、脑干脑炎、急性弛缓性麻痹等中枢神经系统损害,病情进展甚至发生心肺功能衰竭,病死率和致残率较高,其发病机制不明,可能是中枢神经系统受损后伴发交感神经功能亢进,继而出现神经源性肺水肿、心血管系统功能改变,并最终导致心肺功能衰竭。EV71感染尚无特效药物治疗,目前重点在于分期管理和对症处理。因此,探寻有效的早期临床和/或实验检查指标来发现潜在的心肺功能衰竭病例,迅速采取正确治疗方案,阻止进展至心肺功能衰竭是降低EV71感染病死率和后遗症发生率的关键。最近许多研究报道细胞编码的miRNA分子与EV71感染及复制关系密切,通过生物信息学分析能够确定miR-206分子及其靶基因CCL2影响EV71感染,但是否与疾病严重程度相关,目前国内外的报道较少。本课题旨在通过研究EV71感染并发中枢神经系统损害患儿典型的临床特征及辅助检查,结合脑脊液中miR-206分子及其靶基因CCL2的表达水平,并评估早期临床表现和实验室检查结果与疾病严重程度的相关性,探讨心肺功能衰竭发生前的危险因素指标。应用大剂量激素冲击治疗EV71重症感染多有争议,而且副作用较大,目前的发病机理共识无法解释其有效性,在临床研究时我们随机选择部分病人进行大剂量甲泼尼龙冲击治疗,并设置对照组,针对两组的疗效和副作用等指标进行对比分析,以期明确糖皮质激素治疗EV71重症感染的临床价值。研究方法：以2014年2-12月间在泰安市中心医院收治的手足口病患儿为研究对象,收集确诊为EV71感染并发神经系统损害的病例,依据是否发生心肺功能衰竭分为两组：(1)重症EV71脑炎组：EV71感染的手足口病病人并发中枢神经系统损害,发生心肺功能衰竭表现。(2)轻症EV71脑炎组：中枢神经系统受损,但无心肺功能衰竭。首先分别收集两组患儿相关临床资料进行总结分析,包括年龄、性别、体重、发热持续时间、住院时间、生命体征、实验室检查和转归等,重点比较两组神经系统症状和辅助检查结果的差异,参考呼吸和循环系统表现,采用单、多因素方差分析探求重症EV71感染进展为心肺功能衰竭的危险因素。其次,两组病人留取的脑脊液标本,应用RNA分离和实时定量荧光PCR技术,分别测定miR-206分子及其靶基因CCL2的mRNA在所取标本中的表达水平,组间采用t检验比较其表达差异,并应用Pearson秩相关分析法评估miR-206和CCL2的表达水平相关性,从而判断二者在EV71感染发展至心肺功能衰竭过程中可能发挥的作用。最后在临床治疗过程中我们采用随机区组设计方案,按是否应用大剂量甲泼尼龙冲击治疗分为激素冲击组和非激素冲击组,分别随机选择40例病人纳入研究,监测患儿治疗前后发热持续时间、住院时间、生命体征、实验室检查和转归等临床资料,结果进行t检验等统计学分析,根据两组病人治疗前后临床资料的差异,以及不同方案治疗的疗效、副作用、对病情判断的影响等相关信息来明确大剂量甲泼尼龙冲击治疗EV71感染的利弊。结果：1.EV71感染发生心肺功能衰竭的危险因素分析173例EV71感染并发中枢神经系统损害的患儿纳入本研究。重症EV71脑炎组61(35.3%)例,其中男42例、女19例,年龄(23.70±12.93)个月；轻症组112(64.7%)例,其中男74例、女38例,年龄(34.17±20.24)个月。重症组患儿年龄和体重均小于轻症组,差异有统计学意义(P0.05)；两组性别构成比、发热程度和持续时间差异无统计学意义(P分别为0.710、0.066和0.089)；重症组神经系统受累持续时间和住院时间均长于轻症组,差异有统计学意义(P0.05)。173例患儿神经系统症状包括：头痛48例(27.7%),呕吐81例(46.8%),嗜睡60例(34.7%),激惹39例(22.5%),眼球异常运动23例(13.3%),肢体无力38例(22.0%),多汗46例(26.6%),肌阵挛53例(30.6%),颈抵抗45例(26.0%),膝反射活跃50例(28.9%),膝反射减弱19例(11.0%),肌张力增高35例(20.2%),巴氏征阳性49例(28.3%),共济失调33例(19.1%),肢体震颤22例(12.7%),惊厥11例(6.4%)。单因素方差分析发现重症组呕吐(62.3%vs38.4%)、嗜睡(50.8%vs25.9%)、激惹(36.1%vs15.2%)、眼球异常运动(26.2%vs6.2%)、肢体无力(44.3%vs9.8%)、肌阵挛(52.5% vs 18.8%)、膝反射减弱(19.7% vs 6.2%)、共济失调(29.5% vs 13.4%)、肢体震颤(23.0% vs 7.1%)的发生率显著高于轻症组(P0.05),差异有统计学意义。重症组心动过速、呼吸急促、CRT延长、肝肿大、肺部湿Up音、渗出性胸片发生率显著高于轻症组(P0.05),差异亦有统计学意义,两组血压差异无统计学意义。实验室检查中173例患儿检测白细胞计数(11.50±4.45×109/L)、血红蛋白(117.46±11.36g/L)、C反应蛋白(CRP,8.29±8.18mg/L)、血小板计数(220.51±81.24×109/L)、血糖(7.34±2.32mmol/L)、谷丙转氨酶(32.12±22.50U/L)、谷草转氨酶(44.66±29.64U/L)、肌酸激酶同工酶(36.17±20.99U/L)、肌酸激酶(194.79±110.19U/L)、乳酸脱氢酶(305.35±178.11U/L)、钾离子(3.85± 0.33mmol/L)、钠离子(136.27±5.95mmol/L)、氯离子(102.10±6.37mmol/L)。单因素方差分析发现重症组血糖、白细胞计数显著高于轻症组(P0.05),差异有统计学意义,两组血红蛋白、CRP、血小板计数、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、钾离子、钠离子、氯离子差异无统计学意义。将神经系统症状、实验室检查的单因素分析结果中有统计学意义的13个变量放入Logistic回归方程进行多因素分析,共筛选出9项影响因素,即白细胞增多症、高血糖、呕吐、嗜睡、激惹、眼球异常运动、肢体无力、肌阵挛、肢体震颤与EV71感染患儿心肺功能衰竭的发生显著相关。2.miR-206调控CCL2基因表达与EV71感染发生心肺功能衰竭的关系为确定miR-206是否抑制EV71感染内源性CCL2,我们使用qRT-PCR方法测定脑脊液内miR-206和CCL2的表达水平。本研究共74例病人,轻症EV71脑炎组40例,重症组34例。重症组和轻症组之间的miR-206表达分别为3.10 ±1.95VS3.95±2.61,t=9.275,P0.05,提示miR-206在EV71感染重症病例发生心肺功能衰竭时表达水平下调,差异有统计学意义。CCL2的mRNA水平表达在重症组和轻症组之间分别为4.53±3.18VS3.01±2.16,t=8.309,P0.05,结果表明在EV71感染病情进展至心肺功能衰竭时CCL2表达水平上调。采用Pearson秩相关分析法评估miR-206和CCL2的表达水平相关性,结果表明miR-206和CCL2之间表达水平呈负相关,有显著统计学意义(R=-0.5202,P0.05)。3.大剂量甲泼尼龙冲击治疗EV71感染的疗效观察甲泼尼龙激素冲击组和非激素冲击组患儿神经系统受累表现、分期结果及一般临床资料比较差异无统计学意义(P0.05)。两组患儿入院时生命体征及实验室检查结果差异亦无统计学意义。入院48h～72h检查结果,激素冲击组和非激素冲击组患儿在收缩压、舒张压、C反应蛋白、血红蛋白、血小板计数比较差异无统计学意义(P0.05)；而激素冲击组患儿的心率(144.13± 15.24vs137.43±10.75,t=2.950,P=0.005)、呼吸频率(38.18±8.05vs35.20 ±6.04,t=2.423,P=0.020)、.白细胞计数(14.87±3.72vsl2.75±3.32,t=2.896, P=0.006)、血糖(9.09±3.87vs 7.74±2.28,t=2.067,P=0.045)明显高于非激素冲击组,差异有统计学意义(P0.05)。出院时有5例患儿遗留后遗症,视为病情好转,其中激素冲击组1例弛缓性麻痹,1例癫痫；非激素冲击组1例弛缓性麻痹,1例吞咽功能障碍,1例认知功能障碍。另有2例激素冲击组患儿抢救无效死亡。激素冲击组和非激素冲击组患儿的治愈率差异无统计学意义(P0.05)。结论1.结合本组病例临床特点和相关危险因素分析,认为EV71感染患儿发生心肺功能衰竭的基本危险因素指标包含：外周血白细胞增多、高血糖、呕吐、嗜睡、激惹、眼球异常运动、肢体无力、肌阵挛、肢体震颤等。2.在EV71重症感染发生心肺功能衰竭时,脑脊液中miR-206表达水平下降,对CCL2 mRNA的抑制作用减弱,导致CCL2表达水平升高,可能影响EV71感染的病情发展,也可作为预测发生心肺功能衰竭的危险因素指标。3.本研究成果显示大剂量甲泼尼龙冲击治疗EV71重症感染有较大的副作用,且不能缩短病程、改善预后,可能会加重病情或是影响对病情的判断；目前结果不支持大剂量激素冲击治疗EV71感染会产生有益的疗效。总之,我们的研究紧靠临床EV71感染重症及难点,结果在临床有指导意义,在EV71感染时,及早发现以上危险因素指标,及时采取预防性的措施,避免应用糖皮质激素类药物治疗,确定正确的治疗方案,可以减少死亡率及后遗症的发生。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R725

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