Ahil基因突变导致Joubert综合征的相关疾病机理研究

发布时间：2019-05-22 18:36

【摘要】：Joubert综合征(Joubert syndrome, JBTS)是一种十分少见的常染色体隐性遗传神经系统发育迟滞疾病。研究发现,Abelson helper integration site-1(AHI1)基因突变可导致N-端Ahi1蛋白片段形成,并导致Joubert综合征。但是AHI1基因突变引起发育迟滞的机制尚不明确。本研究发现,亨廷顿-相关蛋白1(Hap1),一种对出生后幼鼠存活率起关键作用的蛋白,可与全长Ahi1蛋白相结合,而不能与N-端Ahi1蛋白片段结合。这一Ahi1-Hap1结合在神经分化过程中受到神经生长因子(NGF)的调控。NGF诱导Hap1A的去磷酸化,并降低其与Ahi1的结合,同时Hap1A在神经突起末端的分布增多。对小鼠脑组织蛋白的分析也表明,Ahi1在胞浆而非突触部分与磷酸化的Hap1A结合,提示Ahi1主要在神经元胞体发挥生理作用。对小鼠脑组织胞浆成分进行抗Ahi1抗体免疫共沉淀后的质谱分析发现,除Hap1外,Ahi1还与CEND1/BM88蛋白结合。CEND1/BM88是一种特异表达于神经元的蛋白,参与调控神经分化和神经发生,在出生后小鼠的脑组织中高度表达。在Ahil基因敲除小鼠的下丘脑组织中,Ahil蛋白的缺失导致CEND1/BM88水平下降,小鼠发育迟滞。而在N2a细胞中过表达Ahil则能稳定CEND1/BM88。此外,对Ahil基因敲除小鼠下丘脑神经元进行原代培养发现,神经元的突起较野生型减少,长度较短。而在该原代神经元中过表达CEND1/BM88则可促进其神经元突起生长。本研究的发现提示,在早期发育过程中,CEND1/BM88参与Ahil相关的下丘脑神经元分化。上述发现对于研究Jourbert综合征中出现的发育迟滞的相关病理机制提供了新的思路。图27幅,表3个,参考文献79篇。
[Abstract]:Joubert syndrome (Joubert syndrome, JBTS) is a rare autosomal recessive neural system retardation disease. It has been found that, Abelson helper integration site-1 (AHI1) gene mutation can lead to the formation of N-terminal Ahi1 protein fragment and Joubert syndrome. However, the mechanism of developmental retardation caused by AHI1 gene mutation is not clear. In this study, it was found that Huntington-associated protein 1 (Hap1), a protein that plays a key role in the survival rate of neonatal rats, can bind to full-length Ahi1 protein, but not to N-terminal Ahi1 protein fragment. This Ahi1-Hap1 binding is regulated by nerve growth factor (NGF) in the process of nerve differentiation. Hap1A induced dephosphorylation and decreased its binding to Ahi1, while the distribution of Hap1A at the end of nerve process increased. The analysis of brain tissue proteins in mice also showed that Ahi1 binds to phosphorylated Hap1A in cytoplasm rather than synaptic part, suggesting that Ahi1 mainly plays a physiological role in neuronal bodies. Mass spectrometry analysis of the cytoplasm of mouse brain tissue showed that in addition to Hap1, Ahi1 also binds to CEND1/BM88 protein. CEND1 / BM88 is a protein specifically expressed in neurons, which is involved in the regulation of neurodifferentiation and neurogenesis. It is highly expressed in the brain tissue of postbirth mice. In the inferior colliculus of Ahil knockout mice, the deletion of Ahil protein led to the decrease of CEND1/BM88 level and the retardation of development in mice. However, overexpression of Ahil in N2A cells can stabilize CEND1/BM88.. In addition, the primary culture of Hypothalamic neurons in Ahil knockout mice showed that the protrusions of neurons were less than those of wild type and the length of neurons was shorter than that of wild type. Overexpression of CEND1/BM88 in the primary neurons could promote the neuronal process growth. The findings of this study suggest that CEND1/BM88 is involved in the differentiation of Ahil-related Hypothalamic neurons during early development. These findings provide a new way to study the pathological mechanism of developmental retardation in Jourbert syndrome. Fig. 27, table 3, references 79.
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R748

【共引文献】

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本文编号：2483150