儿童青少年精神分裂症与NCAM1基因的关联研究

发布时间：2020-03-27 02:27

【摘要】：精神分裂症(Schizophrenia,MIM 181500)是以幻觉,妄想,感情淡漠,精神活动与环境不协调以及认知障碍为特征的一类严重精神障碍。世界范围内的终生患病率约为1%,遗传被认为是导致疾病的重要因素之一。由于精神分裂症遗传机制的复杂,多个微效基因协同作用与罕见的有害变异等因素都有可能影响其发病。近20年来,连锁和关联研究已经筛选出许多与其病因有关的染色体区域与候选基因。与成人精神分裂症相比,儿童与青少年精神分裂症预后不良且具有更为严重的疾病表现。研究这些病例也许能使我们更加容易找到致病的遗传变异。 神经细胞粘附分子1(NCAM1)已经被认为是引起精神分裂症与双相情感障碍的易感基因。NCAM1是一类多功能跨膜蛋白,参与细胞分化,迁移,神经突触生长和特定模式的突触连接,其基因定位在人类染色体11q23.1区域。 目的 研究探讨NCAM1基因与儿童青少年精神分裂症的关系。 方法 阶段一:基于病例-对照研究的DNA混合池全基因组关联分析 选择了山东省某精神病医院2005年至2008年住院的儿童青少年精神分裂症患者89例,其中,男性患者45例,女性患者44例,男女比例1:0.98,平均年龄(16.14±2.77),平均发病年龄(15.15±2.80)岁。对照组选择了山东省血液中心献血者作为正常对照者,共1000例。男性569例,女性431例,男女比例1.32:1,年龄17-55岁,平均年龄(23±6)岁。对其进行全基因组芯片Affymetrix Genome-Wide SNP Array 6.0(906 600个SNP位点)扫描,并进行了基于病例对照的关联分析。阶段二:基于家系的NCAM1相关位点SNP分型(HRM)与分析选择了山东省某精神病医院2005年至2010年住院的儿童,青少年期发病的精神分裂症患者与其父母100家,其中包括患儿与父母组成的3口之家样本86家,患儿与父亲或母亲组成的两口之家样本14家。男性患者47例,女性患者53例,男女比例1:1.13;平均年龄(16.61±3.06)岁,平均发病年龄(15.66±3.16)岁。包括阶段一全基因组关联分析的89例儿童青少年精神分裂症患者。选取6个SNP位点(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246),通过高分辨率溶解曲线(High Resolution Melting,HRM)进行SNP分型。之后,进行基于家系研究的传递不平衡检测(TDT)。 以上精神分裂症的诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准第三版》(CCMD-3),《国际精神和行为障碍诊断标准》-(ICD-10)以及《精神障碍诊断与统计手册IV》(DSM- IV),取样人群来自于山东半岛的中国汉族。 结果 1.全基因组芯片Affymetrix Genome-Wide SNP Array 6.0(906 600个SNP位点)对89例儿童与青少年精神分裂症患者与1000例对照者混合池进行的全基因组关联分析发现与rs10891495(SNP_A2072123)位点与精神分裂症关联,X2=23.66,P=1.15x10-6),此位点位于NCAM1基因的内部。 2.对100家患者与父母核心家系6个SNP位点(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246)分型结果分析显示均符合哈迪-温伯格平衡定律,rs1821693与rs686050之间存在连锁不平衡。然而其传递不平衡检测(TDT)表明,无论是单个SNP位点,还是rs1821693与rs686050所构建的单倍型均未显示与儿童青少年精神分裂症关联(P0.05)。 结论 本实验结果表明,第一阶段的GWAS研究中的rs10891495位点与儿童青少年精神分裂症的关联可能为假阳性所致,第二阶段中6个SNP位点(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246)及rs1821693与rs686050所构建的单倍型的传递不平衡检测(TDT)均未显示与儿童青少年精神分裂症关联。NCAM1基因6个SNP位点(rs10891495, rs1245133, rs1821693, rs686050, rs12794326, rs674246)可能与中国汉族儿童青少年精神分裂症患者的发病无关。然而NCAM1基因在不同种群,在更大范围上的位点与精神分裂症的关系,以及其甲基化在表观遗传方面所起的作用仍待研究。 作为最复杂的多基因病之一,精神分裂症一直是研究的热点。多个微效基因协同作用致病的特点使得筛选出具有统计学显著性的单个基因变的非常困难。在GWAS广泛应用以前,多数研究都是通过候选基因来做关联分析。约800个基因被检测研究,但至今没有一个基因被完全确认为是导致精神分裂症发病因素的。主要的难点在于缺乏统计效力和实验结果难以重复。但GWAS本身无法从根本上消除人群混杂、多重比较造成的假阳性,还需要我们通过重复研究和精细定位来保证遗传标记与疾病间的真关联。
【图文】：

图 1  1 本实验两个阶段所分别采取的分析策略 3.3. 研究进展根据人类孟德尔遗传数据库（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），通过连锁和关联研究定位的精神分裂症易感位点有 5，6p23，22q11，6q，8p22-p21，13q32，18p，1q42，15q15，10q22，1p，15q13-q14，2q32.1 等（图 1-2）。相关的易感基因有 MTHFR（1p36），NOS1AP（1q23）[62]，RGS4（1q23）[63]，CHI3L1（1q32）[64]，DISC1（1q42）[65]，ZNF804A（2q31）[66]，ERBB4（2q33），SYN2（3p25）[67]，DRD3（3q13），PMX2B（4p13）[68]，DRD1（5q35.1）[69]，DTNBP1（6p22.3），ABCA13（7p12.3）[70]，NRG1（8p22-p11），TPH1（11p15.3-p14）[69]，BDNF（11p13）[71]，DRD2（11q23），DAO（12q24)，NOS1(12q24)，APOE(19q13)[72]，OLIG2(21q22)[73]，COMT(22q11)[74]，PRODH(22q11)等。染色体微缺失有关的区

图 1  2 精神分裂症连锁位点分布 第二章 实验1. 基于病例对照的全基因组关联研究1.1. GWAS 简介全基因组关联分析（Genome-wide association study）是通过扫描人类全基因组范围内的序列变异（SNP），从而分析并选出筛选出与疾病相关的 SNPs。Science杂志在 2005 年报道了第一项年龄相关性的黄斑变性 GWAS 研究[78]。之后在肥胖[79, 80]、冠心病[81]、2 型糖尿病[82]，精神分裂症等相关疾病中均陆续出现了应用
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R749.3

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本文编号：2602323