迷走神经C传入纤维通路在胃食管反流性咳嗽中的作用

发布时间：2020-03-30 15:15

【摘要】：研究背景:胃食管反流性咳嗽(gastro esophageal reflux cough,GERC)是指胃酸及其他胃内容物反流入食管,导致以咳嗽为突出表现的临床综合征,它是慢性咳嗽的三大病因之一。胃食管反流的主要病理生理特征是酸反流,抑酸治疗特别是质子泵抑制剂(PPI)的应用可使部分GERC患者咳嗽症状得到缓解,但也有很大一部分患者即使抗酸治疗仍有持续的咳嗽症状,严重影响着患者的生活,目前抗酸治疗无效的胃食管反流所致的难治性慢性咳嗽是临床上一个棘手的问题,所以很有必要对GERC的发病机制进一步研究从而更好地治疗GERC。目前对GERC的发病机制的研究主要集中在三点:胃酸微量吸入、食管-支气管神经反射及气道高反应性。由于胃食管反流与慢性咳嗽在时间上并无明显关联性,故大多文献都不支持胃酸微量吸入这观点。食管-支气管神经反射及气道高反应性均与迷走神经通路介导的神经反射引起气道神经源性炎症相关。支配气管和肺的迷走神经是引起和/或调节咳嗽的主要神经,迷走神经支气管肺C纤维是支气管、肺最多的伤害感受器,支配食道的迷走神经传入通路中的感觉纤维,对调节咳嗽反射也起着非常重要的作用。研究表明,食管内酸刺激食管下段,可使咳嗽反射通路致敏,这种致敏作用可能是食管迷走感觉神经的一个子集介导的,它的特点是对有害刺激反应敏感。迷走神经酸敏感受体目前尚不清楚,除了常见的TRPV1外,ASIC3及5-HT3R是否参与其中。我们前期的工作已证实:食管内酸灌注可引起食管组织5-羟色胺(5-Hydroxytyptamine,5-HT)升高和 5-HT 转运体(Serotonin Transporter,SERT)的降低,在食管酸反流所导致的气道高反应性中5-HT-迷走神经通路可能发挥作用。但目前对迷走神经C传入纤维通路在GERC中的具体信号通路不是很清楚。食管内酸反流是如何经迷走神经C传入纤维引起神经肽分泌途径引起GERC?从分子机制角度看如何激活和调控?如果阻断这个信号通路上的某个环节是否可能阻断GERC?目的:确定迷走神经C传入纤维在食管内酸反流引起咳嗽信号的通路,特别是酸敏感通路,分析其作用,分析影响迷走神经C传入纤维通路的药物对胃食管反流性咳嗽的作用,为胃食管反流性咳嗽的防治提供新的思路。方法:普通级健康雄性wistar新生大鼠45只,随机分成四组。分组如下,R1组:阳性对照组(盐酸灌注组):10只新生鼠饲养到8周龄成年大鼠后,连续食管内酸滴注2周;R2组:暂时性食管迷走神经C传入纤维变性型实验组:10只新生鼠饲养到8周龄成年大鼠后,连续2天分别接受辣椒素(50mg/kg)皮下注射2天,酸灌注2周;R3组:持久性食管迷走神经C传入纤维变性型实验组:15只新生鼠生后2天分别接受辣椒素(50mg/kg)皮下注射2天,饲养到8周龄成年大鼠后,连续酸灌注2周。R4组:阴性对照组(生理盐水灌注组):10只新生鼠饲养到8周龄成年大鼠后,连续食管内生理盐水滴注2周。检测大鼠吸入不同浓度的乙酰甲胆碱(Mch)后大鼠的肺顺应性及肺阻力的变化,从而评估气道的反应性;显微镜下观察食管、气管、肺组织的病理状况;采用RT-PCR检测食管5-HT3R、TRPV1和ASIC3的mRNA水平及肺组织的NK1R、NK2R、NK3R的mRNA水平。结果:建立动物模型,测定气道反应性,用Mch行支气管激发试验,Mch浓度升到0.25mmol/L及0.5mmol/L时,R1组大鼠肺阻力增加百分比明显大于R2组、R3组、R4组。当Mch浓度升到0.5mmol/L时,R1组大鼠肺顺应性降低百分比大于R2组、R3组及R4组,提示大鼠气道反应性增高,差异有统计学意义。病理学:HE染色R1组气管组织纤毛柱状上皮可见增生增厚明显,排列紊乱,部分脱落,黏膜下层可见到明显的血管出血性充血,有明显的炎症细胞浸润,远端食管上皮层出现增厚,可见乳头延长,可见糜烂,固有层可见明显的炎症细胞浸润;肺组织中可见明显增多的炎症细胞浸润,可见增厚的小气道管壁,气道狭窄,分泌物增多。R2、R3组气管纤毛柱状上皮可见有少许脱落,并有少许炎症细胞浸润。食管下端上皮层可见轻度增厚,乳头稍有延长,固有层有轻度炎症细胞浸润。肺组织中可见有轻度增多的炎症细胞。R4组气管、食管下端和肺泡结构清晰,白细胞分类基本正常,未见明显炎症细胞浸润和血管充血。食管5-HT3R、TRPV1和ASIC3的mRNA水平在R1、R2、R3、R4组之间差异无统计学意义;肺组织的NK1R、NK2R的mRNA水平在R1、R2、R3、R4组之间差异无统计学意义,肺组织的NK3R的mRNA水平在R3组明显高于R1组、R2组及R4组,差异有统计学意义。结论:大鼠食管酸灌注模型盐酸可引起食管黏膜损害。食管持久性迷走神经变性可引起肺组织的NK3R水平升高,迷走神经C传入纤维通路可能在胃食管反流性咳嗽中发挥作用。
【图文】：

浙江大学硕士学位论文逦逡逑３结果逡逑３．１动物一般情况逡逑四组动物均有不同程度死亡：Ｒ１组死亡１只大鼠，Ｒ２组死亡３只大鼠，Ｒ３逡逑组死亡６只大鼠，Ｒ４组死亡２只大鼠。Ｒ１组、Ｒ２组、Ｒ３组酸灌注后第三天至第逡逑五天起，进食减少，体重降低，活动较Ｒ４组明显减少，毛色较Ｒ４组偏暗，未见逡逑明显气促、呼吸费力等呼吸道症状。Ｒ２俎、Ｒ３组辣椒素皮下注射后进食及活动未逡逑见明显异常。从灌注第１天至灌注第１４天，Ｒ３俎大鼠平均体重增长３６．５ｇ，小于逡逑Ｒ１组５２．５ｇ、Ｒ２组５６．７ｇ及Ｒ４组６５．５ｇ差异有统计学意义。逡逑８０邋ｒ逡逑

逦Ｒ３逦Ｒ４逡逑图３．１平均体重增长逡逑＊ｐ＜０．０５ｖｓＲｌ、Ｒ２、Ｒ４逡逑３．２支气管激发试验逡逑随着乙酰胆碱浓度的不断成倍增加，４组大鼠的肺顺应性都有不同程度的下逡逑降，肺阻力都有不同程度的增加，Ｍｃｈ浓度升到０．２５ｍｍｏｌ／Ｌ及０．５ｍｍｏｌ／Ｌ时，Ｒ１逡逑组大鼠肺阻力增加百分比明显大于Ｒ２组、Ｒ３俎、Ｒ４组，差异有统计学意义。当逡逑Ｍｃｈ浓度升到０．５ｍｍｏｌ／Ｌ时，，Ｒ１组大鼠肺顺应性降低百分比大于Ｒ２俎、Ｒ３组及逡逑Ｒ４组，差异有统计学意义，提示大鼠气道反应性增高。逡逑１２逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R725.7

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本文编号：2607711