原发性糖皮质激素抵抗综合征患者临床治疗及其发病机制的初步研究

发布时间：2020-04-16 00:07

【摘要】： 病例报告：患儿，男，7岁，因“发现双侧乳房长大、乳晕色深、身高增长过快13~+月，体毛增多7~+月，声音低沉3~+月”入院。入院查体：血压112／62mmHg，身高135cm，体重31kg，语音低沉，全身皮肤色素沉着，以颈部、前额为甚，发际较低，全身体毛增多，双侧乳房轻度发育，乳晕色深，可扪及乳腺小叶，溢乳，阴茎色素沉着，成人型，长约6cm，阴毛Tanner分级为3级，，双侧睾丸大小约1×2cm，质软。 实验室及辅助检查：肝功能检查示转氨酶升高(ALT 1426 IU／L、AST611 IU／L)，肝炎标志物均为阴性；血电解质均正常。4次血清皮质醇水平升高(8点：1124～1445 nmol／L)，皮质醇生理波动存在(8点、16点及24点分别为1294、777、199．3 nmol／L)，血浆ACTH水平正常或轻度升高(43．9～80 ng／L)，24小时尿游离皮质醇正常(55．5～62．4μg／24h)；血清E_2、P、T、LH、FSH、DHEA水平正常，血清DHEAS、PRL水平升高(分别为60μg／dL、58．7～183．9 ng／mL)，尿DHEA水平升高(0．96～3．2 mg／mL)；GnRH兴奋试验示无反应；胰岛素低血糖刺激试验反应正常；分次地塞米松(dexamethasone，Dex)抑制试验示血皮质醇及ACTH均能被0．5 mg Dex抑制。骨龄13岁，垂体及肾上腺MRI示垂体及肾上腺未见异常，乳腺B超示双侧乳腺增生。 临床诊断：原发性糖皮质激素抵抗综合征(primary glucocorticoid resistance syndrome，PGRS)。 治疗及随访：明确诊断后即给予口服Dex 0．75～1．0 mg／d治疗，2月后患儿溢乳症状未缓解，故加用溴隐亭1．25～3．75 mg／d治疗。随访12月，皮肤色素沉着减轻，外生殖器及乳房无进一步发育，溢乳症状消失，声音低沉有所缓解，骨龄增长速度基本恢复正常，一年内骨龄增加1．3岁(8岁时骨龄14．3岁)，但多毛症状无明显缓解，未发现长期服用糖皮质激素的副作用。 讨论和结论：文献报道该综合征的发病机制可能为糖皮质激素受体(glucocorticold receptor，GR)或GR后通路异常，使靶组织对糖皮质激素(glucocorticoid，GC)不敏感，机体处于GC相对“不足”状态，通过HPA轴反馈调节，使ACTH和GC分泌代偿性增多；而ACTH分泌增加同时导致肾上腺源性雄激素分泌增加，临床上出现生长发育(骨龄、第二性征及外生殖器)提前但睾丸大小与实际年龄相符的假性性早熟及肝功能损害，但溢乳症状的发生机制不清。治疗上给予个体化剂量的Dex替代，以控制临床症状为目标，并对患者的生长发育及激素水平进行密切的随访。 目的：检测原发性糖皮质激素抵抗综合征患儿及其家庭成员外周血单个核细胞GR数目及亲和性，探讨PGRS可能的发病机制。 对象与方法：以患儿为研究对象，以患儿家庭成员包括父亲、母亲、祖父、祖母、外祖父、外祖母(共6人)为对照组1，5名正常志愿者为对照组2。抽取患儿、家庭成员及志愿者外周血20～30ml，应用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞，再用放射配体结合法，以~3H-Dexamethasone(~3H-Dex)为标记配体，检测外周血单个核细胞GR，并用Scathard作图分析计算出GR的最大结合容量及解离常数，来评价GR数目和亲和性的高低。 结果：患儿的GR数目(18．4 fmol／10~6细胞)位于对照组2(15．7±2．96 fmol／10~6细胞)的95％可信区间内；亲和性(Kd值8．6 nmol／L)位于对照组1(Kd值10．6±4．87 nmol／L)的95％可信区间内。家庭成员的GR数目(18．7±7．08 fmol／10~6细胞)及亲和性(Kd值10．6±4．87nmol／L)与对照组2相比，差异无统计学意义。 结论：该患儿的GR数目及其亲和性均正常，患儿糖皮质激素抵抗的发病机制可能与GR其他异常或受体后通路等方面异常有关。 目的：分析原发性糖皮质激素抵抗综合征患儿外周血单个核细胞的GR热不稳定性，探讨PGRS可能的发病机制。 对象与方法：以患儿及其父母为研究对象，以前一实验中的5名正常志愿者为对照组。抽取患儿、患儿父母及志愿者外周血20～30ml，应用密度梯度离心法分离外周血单个核细胞，再用放射配体结合法，以~3H-Dexamethasone(~3H-Dex)为标记配体，以40℃为反应温度，检测外周血单个核细胞的GR，并用Scathard作图分析计算出GR的最大结合容量，并与24℃时的结果相比较，来评价患儿GR的热不稳定性。 结果：40℃时患儿GR最大结合容量占24℃的百分数为27．51％，与对照组69．93±6．30％相比是明显下降的(低于95％CI)；40℃时患儿父亲及母亲的GR最大结合容量占24℃的百分数分别为47．21％和44．19％，与对照组69．93±6．30％相比，亦低于95％CI。 结论：40℃时患儿的GR最大结合容量明显降低，表明温度升高后患儿的GR与GC的结合能力是明显降低的，即其GR的热不稳定性增加，故推测其糖皮质激素抵抗的发病机制可能与GR的热不稳定性增加有关。患儿父母的GR也存在热不稳定性增加的现象。
【图文】：

四实验结果4.IGR数目及解离常数:4.1.1患儿GR数目及解离常数(图4、图5)患儿GR数目:11092位点/细胞 (18.4fmol/10‘细胞):患儿GR亲和性:Kd值为 8.6Iunol/L。患儿scatchard作图中的线性相关系数R，为 0.974。结结结结结结结结结结结结合曲线(患儿)))))))-----州今.-总结 .......120000 ........1000}-州..-益姑一 鉴 ....800目l一 }习 ..................600一}~~。 }‘......................400}结甘}}}}}}}}}}}}一一一，幼夕十..口...200}， ，面面 ...

RZ二 0.9431图64.1.3对照组2的GR数目及解离常数(图7):对照组2的GR数目:9465士 1765位点/细胞(15.7士 2.96fmol/106细胞);对照组2的GR亲和性:Kd值为12.54士2， 56nmol/L。Seatehard作图中的线性相关系数RZ在0.9279一0.9983之间。Seatehard作图(对照组2).对照‘卜二一::’16:’，;7:。。” 0.01 0.009 0.008 0.007隔 0.006、、 0.005国 0.004 0.003 0.002 0.0010.对照2二一 0.0739x+0RZ二 0.9731对照3二一0‘0674x+0RZ，。.9394x对照44 0.987x对照5一仁08啼7x.008.00530046 0.0066 0.9983 00.020.040.060.080.1图7一0， 1162x.患儿 +0010797弓43
【学位授予单位】：四川大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R725.8

【参考文献】

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本文编号：2629151