AEBP1参与调控儿童急性淋巴细胞白血病机制的研究

发布时间：2020-04-22 15:07

【摘要】：目的:急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)是儿童和青少年最常见的原发性恶性肿瘤,占儿童肿瘤发病率的35%左右,是威胁儿童健康及生活质量的主要疾病之一。近年来,随着医疗技术的不断发展,儿童ALL(childhood acute lymphoblastic leukemia,cALL)的治疗取得了不俗的成果,但其具体的发病机制仍不甚明了。方法:本研究以GEO数据库中的GSE67684、GSE28460和GSE60926三个数据集为研究对象,采用生物信息学的方法筛选GSE67684中cALL疾病发展及干预相关的基因,并将其与GSE28460和GSE60926中复发相关的差异表达基因进行整合分析,筛选得到cALL预后相关的基因AEBP1。以AEBP1为切入点,采用Pearson相关系数筛选AEBP1共表达基因的差异表达基因,并对其进行基因本体论(gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)信号通路的富集分析。为进一步明确AEBP1的生物学功能,本研究对不同白血病细胞株中的AEBP1的表达进行检测,筛选出合适的细胞株Jurkat。随后,在该细胞系中通过慢病毒介导敲低AEBP1表达后检测AEBP1表达变化其对Jurkat细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响。结果:对三个数据集中差异表达基因进行整合分析后共发现包括AEBP1在内的53个随着cALL治疗显著下调而在诊断和复发cALL中无显著差异的基因。以AEBP1为中心,筛选AEBP1共表达相关的基因采用DAVID在线工具进行GO和KEGG功能富集分析发现这些基因主要富集在免疫应答、凝血、细胞黏附及细胞表面受体相互作用等功能和信号通路上,提示这些基因在cALL中以上机制的调控中发挥重要作用。与正常的外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,Pbmc)相比,AEBP1的表达水平在Jurkat、Nalm-6、HL-60及Raji细胞中显著上调,其中以Jurkat和HL-60细胞中的AEBP1的表达水平最高。sh AEBP1能够显著降低Jurkat细胞的增殖并抑制其细胞周期从G1期向S期的转化。sh AEBP1能够显著促进Jurkat细胞的凋亡、增加Jurkat细胞中caspase-3/7的活性及Bax的表达水平而抑制p53和Bcl-2的表达水平。结论:AEBP1的表达与cALL发病机制及患者预后密切相关。抑制AEBP1在急性淋巴白血病细胞系的表达能够显著抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞的凋亡。因此,以生物信息学发现为基础,深入探究AEBP1在cALL中的分子机制对于丰富cALL的基础研究,改善cALL的临床诊疗具有重要意义。
【图文】：

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南京医科大学博士学位论文420 例样本）的芯片数据集（图 1.1）。该数据集包括了 cALL 患儿从诊断开始到治疗缓解一个月的基因变化的时间关系图谱，包括 Day0（诊断）194 例，，Day8（治疗第 8 天）193 例，Day15（随访 15 天后）49 例及 Day33（随访 33 天后）59 例。原作者对该数据集中的 cALL相关基因用于预测 cALL 复发的可能性进行了分析，文章已于 2018 年 6 月份发表于 British Journal of Haematology 杂志上[18]。

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南京医科大学博士学位论文GPL570 平台是 Affymetrix 公司生产的另一种测序芯片，又称为人类基因组 U133Plus 2.0 芯片集，该芯片共包含有 47000 个转录本，代表 38500 个人类基因（图1.3）。
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R733.71

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