儿童重型β-地中海贫血异基因造血干细胞移植后出血性膀胱炎临床资料及危险因素分析

发布时间：2020-05-16 04:58

【摘要】： 目的 异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是目前治疗儿童恶性血液病,遗传性疾病及自身免疫性疾病的一种重要方法,在我国已经有30余年的历史。而β—地中海贫血作为儿童常见的一种遗传性疾病,异基因造血干细胞移植是目前根治此种疾病的唯一方法。异基因造血干细胞移植后的病人,其并发症有许多种,出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis,HC)是其中常见之一,常增加病人的住院时间及费用、影响患者的生活质量、甚至影响肾功能、威胁到病人的生命。成人异基因造血干细胞移植后并发HC的报道比较多见。由于我国小儿造血干细胞移植的起步较晚,国内关于儿童恶性血液病及遗传性疾病等异基因造血干细胞移植并发HC的比较少见,关于儿童地中海贫血异基因造血干细胞移植后并发HC的研究报道更少。如何合理、有效的预防和治疗HC是影响移植成功与否以及病人长期生存质量的重要因素之一。本课题将对儿童重型地中海贫血患者行异基因造血干细胞移植后的临床资料进行分析整理,旨在探讨HC发生的危险因素及临床特征,以期为小儿重型地中海贫血并发HC的防治提供指导意义。 方法 对2000年4月至2009年12月在我科造血干细胞移植中心行造血干细胞移植的100例病例进行回顾性分析。100例儿童重型地贫患者基因型为纯合子或双重杂合子,其中男72例,女28例。Allo-PBSCT有33例(父母亲供者的3例,29例为无关供者,同胞供者1例。HLA全相合的30例),移植平均年龄7.07±2.18岁；Allo-BMT的有54例(同胞供髓的有29例,17例无关。HLA全相合的有43例),移植中位年龄6.08+2.66岁；Allo-BMT+Allo-CBT有13例(全部为HLA全相合的同胞供者),移植中位年龄5.66±1.46岁。 1、病例入选标准 未发生HC的病例,住院时间均超过2个月；发生HC的病例,不考虑2月内是否死亡均纳入分析；对于二次移植及三次移植的病人,每次开始再次移植时均作为一个新的独立个体纳入观察。 2、预处理方案 按移植类型不同,预处理方案以马法兰(Bu)+环磷酰胺(Cy)为主。在此基础上加用氟达拉滨(Flud)或者全身放疗(TBI)或塞替哌(TT)。另外,第二次移植的预处理方案为：全身放疗(TBI)+环磷酰胺(Cy),第三次移植常见为输注供者淋巴细胞(DLI)。 使用口服Bu的共47例,用量为8-24mg/kg(年龄小于5岁用量为≥16mg/kg,大于5岁用量为16mg/kg),分4次口服；静脉使用BU的共49例,量为2.8mg/kg/d～4.4mg/kg/d,根据年龄及代谢情况调整剂量。Cy用量为120mg～200 mg/kg/d,分2天应用；TBI总剂量为6～8Gy,剂量率为6.5～7cGy/min,晶状体屏蔽,肺屏蔽至总量6.5Gy, Flud用量为30～40mg/m2·d×5d,移植的-17d～-15d开始应用。二次移植用量为Cy (60mg/kg·d×2d)+TBI(3Gy)。 3、移植物抗宿主病的(GVHD)分级、分度及防治 aGVHD根据皮疹形态及受累面积、胃肠道和肝脏损害进行分级,分Ⅳ级。2001年以前移植患者采用抗人胸腺或抗淋巴细胞免疫球蛋白(ATG)+环抱菌素A(CsA)+甲氨喋吟(MTX),2001年后改用ATG+CsA+霉酚酸酯(MMF),无关供者移植采用ATG+CsA(或者普乐可复,FK-506)+麦考酚酸酯(MMF)+MTX。CsA在移植前一天开始维持24小时静脉注射,监测血药浓度维持在150～250ug／L之间；MTX在1、3、6、11天应用,剂量分别为15mg/m2,10 mg/m2,10mg/m2,10mg/m2, FK-506血药浓度控制在10～25ug／L之间。CsA及FK-506在正常进食后改口服应用。MMF在移植后第一天开始按0.5g～1.0g／d口服。 4、巨细胞病毒的监测及其治疗 (1)预处理前,无论是否存在巨细胞病毒感染均给予更昔洛韦静滴(2)移植后,中性粒细胞0.5×109／L时,行巨细胞病毒定量(HCMV-DNA)监测,据血象、病毒拷贝数、血尿情况考虑是否行抗病毒治疗。 5、其它并发症的预防 肝静脉闭塞病的预防：移植后第1天开始静脉应用肝素钠(100-150U／kg)、质脂体前列腺素E 10-30ug／d及口服熊去氧胆酸。监测凝血功能,若无显著肝静脉闭塞病(HVOD)表现则在移植后20天停药。监测凝血项,在APTT50秒时减量使用,在全身有出血倾向时停用。 霉菌预防：在+6d给予伊曲康唑按10mg/kg/d静滴,+7d改为5mg/kg/d静脉使用。 感染预防：加强医护人员及家属的无菌意识。入院前常规检测口腔排除龋齿感染。入万级舱后每天给予口腔护理及无菌饮食。在入百级舱前3d,每天口服抗生素清洁肠道。移植后当天开始进行为期3d的预防性抗感染。定期检测监测一些必要的实验室感染指标,如CRP及PCT。 6、植入检测 每日检查血常规。移植后28天至60天检查外周血血型、骨髓常规及染色体。供受者间性别不同者以FISH检查染色体变化为依据,性别相同者本院遗传病实验室进行HLA定量检测DNA的短串联重复序列的变异数目。 7、HC的诊断及分级 患儿出现镜下或肉眼血尿伴尿频、尿急、尿痛等尿路刺激征,排除细菌感染,药物性血尿及其他情况,如弥散性血管内凝血,多器官功能障碍或败血症即可诊断HC。根据血尿严重程度,依据世界卫生组织(WTO)诊断分级标准行HC分级。 8、HC的防治 预处理期因含有环磷酰胺,自环磷酰胺预处理开始给予水化疗法,碱化尿液及利尿。自环磷酰胺预处理日起,予美安解救。一旦HC诊断明确,即给予大量液体水化碱化尿液。巨细胞病毒定量,阳性者即给予抗病毒治疗。治疗后症状未见明显缓解,有尿道堵塞病例,给予导尿及呋喃西林膀胱冲洗。疼痛剧烈时给予罗痛定(左旋四氢帕马丁片)、盐酸曲马多、654-2等解痉止痛治疗。血小板10×109／L者给予输注血小板及红细胞等对症及支持治疗。 9、统计分析 应用SPSS13.0软件进行统计分析,所有病人年龄、性别、移植类型、HLA配型、供者来源、aGVHD的发生情况、移植后巨细胞病毒感染情况、HVOD发生情况、Ferritin分层、加用TT和不用TT、Cy在BU前与Cy在BU后各组HC发生率的比较以及aGVHD与BU使用方式,aGVHD与供者来源之间,aGVHD与移植类型,aGVHD与年龄分层以及年龄分层与Ferritin分层之间的比较采用χ2检验；HC组与非HC组病人年龄、MNC、CD34+、NEU、HGB、PLT、Cy、IVBU、Ferritin临床资料的比较采用两样本t检验。Allo-PBSCT、Allo-BMT及Allo-BMT+Allo-CBT三组的Neu、PLT及Hb中位时间的分析采用Kaplan-Meier法。对HC发生的危险因素分析采用非条件二分类logistic回归分析法。 结果 1、HC临床发病情况 100例患儿,HC发病率为19%(19／100)。HC发生的中位时间为20.63(6～36)d,平均年龄7.38±2.68岁,持续的中位时间为9.11(3～27)d。5例早发性,14例晚发性。所有患儿均有不同程度的尿频、尿急、尿痛膀胱刺激症状,1例Ⅲ度患儿,出现氮质血症,检查肾功能(BUN 13.8mmol/L,血肌酐100umol/L),余未见特殊临床症状。 2、HC组与非HC组临床资料比较 HC组患儿的年龄与非HC组患儿相比差异有显著性意义(P=0.031)。HC组患儿的年龄大于非HC组。在MNC、CD34+计数、CY、Ferr及血象恢复时间上,两组差异没有显著性意义(P值0.05)。 3、HC发生率比较 年龄、性别、移植类型、HLA配型、供者来源、aGVHD、2008年12月～2009年11月病例移植后巨细胞病毒感染情况、HVOD发生情况、加用TT和不用TT、Cy在BU前与Cy在BU后,是否使用TT,是否使用TBI,是否发生VOD, BU的使用方式不同及Ferritin的分层不同时HC发生率进行比较。移植年龄不同及是否发生aGVHD,在HC组与非HC组两者之间HC发生率有显著性差异(P=0.049和P值0.001)。余各影响因素之间差异没有显著性意义。 4、供者来源不同与aGVHD发生率之间差异有显著性意义(P=0.012)。无关供者的aGVHD发生率高于同胞及高于父母。BU使用方式的不同在aGVHD发生率之间差异没有显著性意义。(P值=0.969)。 5、HC与造血重建 33例Allo-PBSCT,54例Allo-BMT及13例Allo-BMT+Allo-CBT患儿,其NEU0.5×109／L的中位时间分别为16.0(13.20～18.80)d、12.0(11.11～12.90)d、13.0(11.59～14.41)d, Allo-PBSCT与Allo-BMT之间差异有显著性意义(P=0.023),Allo-PBSCT与Allo-PBSCT+Allo-CBT之间差异有显著性意义(P=0.024),Allo-BMT及Allo-PBSCT+Allo-CBT之间差异没有显著性意义(P0.05)；PLT20×109／L的中位时间分别为21(18.19～23.81)d、24(20.41～27.53)d、29(24.30～33.70)d, Allo-PBSCT与Allo-BMT之间差异有显著性意义(P=0.015)。余组之间差异没有显著性意义；HGB90g/l,并脱离输注红细胞的中位时间分别为22(19.77～24.237)d、23(18.50～27.50)d、35(29.13～40.87)d,三者之间差异没有显著性意义(P0.05)。所有的病例均在+28d时行植入直接证据检测,其中4例在植入后的2个月排掉,未植入,行第二次及第三次移植；2例细胞处于供受者嵌合状态,余均100%植入。HC组与非HC组在造血重建时间上差异没有显著性意义。 6、HC发生的危险因素分析 对HC在年龄分界、移植类型、HLA配型、供者来源、是否发生aGVHD、HVOD发生情况、加用TT和不用TT、Cy在BU前及Cy在BU后、是否使用TBI、Ferritin分层不同、是否发生HVOD及BU的使用方式几方面进行多因素分析提示,年龄分界、移植类型、Cy在前及在后的时间、BU的使用方式、aGVHD的发生情况均是HC发生的独立危险因素(P0.05)。年龄≥6岁比年龄6岁更容易发生HC; Cy在前比Cy在后的更容易发生HC；口服BU比静脉BU更容易发生HC；有aGVHD的比无aGVHD的更容易发生HC。Allo-PBSCT比Allo-BMT更容易发生HC。 结论 儿童重型地贫Allo-HSCT,年龄是HC的主要影响因素。对于年龄≥6岁的儿童需要高度警惕HC发生的可能性。在临床中需要早期预防,早期治疗。在临床中需要开展多瘤BK病毒、腺病毒Ⅱ型的监测,并需要提高CMV监测的敏感性。aGVHD是HC的主要危险因素。在临床中需要选择HLA相合程度高、有亲缘关系、年龄较轻的供者,有利于减少aGVHD的发生,从而降低HC的发病率。Cy放在BU之前面使用发生HC的可能性较放在BU之后要大。静脉BU较口服BU发生HC的机率小。对于Allo-PBSCT病例要加强对HC的防治。
【图文】：

HC组患儿的年龄与非HC组患儿相比差异有显著性意义(P=0.031)。Hc组患儿的年龄大于非HC组。在MNC、CD34+计数、CY剂量、Ferr及血象恢复时间上，，两组差异没有显著性意义(P>0.05)。表2及图2】 2.00!O刀O 8.00000口山互二年龄 4.002刀0HC发生图2非HC组与HC组年龄的描述 Figure2.DeseriptionofdonoragesbetweenHCandnoHCl7

图3HC组与非HC组年龄分界分布图形Figure3.Agedia盯ambetweenHCandnonHC年龄分界与aGVHD表5年龄分界不同aGVHD发生率之间比较Table5.ComParisonofaGVHDineideneeratesassoeiatedtodifferentageNoneofIneideneerate)aGVHD尸VafueaGVHD0.8360.36048.5152636.6述结果提示，年龄分界不同与aGVHD发生率之间差异没有显著性意义
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R725.5

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本文编号：2666212