【摘要】： 背景:川崎病(KD)是儿童最常见的一种自限性的自身免疫性血管炎综合症,自1967年日本人首次报道川崎病以来,该病在世界范围各种族儿童中均有报道。以持续性发热、口唇潮红、球结合膜充血、手足硬肿脱屑等皮肤、粘膜、淋巴结的炎性症状为主要临床表现。KD以免疫系统活化和血管内皮系统广泛损害为特征,主要累及全身中小动脉,特别是冠状动脉,部分患儿冠脉扩张可形成冠状动脉瘤,少部分患儿冠状动脉可发生狭窄或血栓,甚至导致心肌梗死。川崎病已经超过风湿热成为儿童后天性心脏病的首要原因,也是成人后发生冠状动脉损伤的重要原因。 40多年以来KD一直受到儿科学和免疫学家的高度重视,从病因,发病机制,治疗,预后及干预因素等方面进行了广泛研究,但KD免疫发病机制迄今未完全阐明,大量流行病学及临床观察提示:感染因素所触发的急性炎症和免疫调节紊乱是KD发生冠脉病变的关键。已有报道多种细菌,病毒,支原体及其代谢产物导致免疫细胞,尤其是CD4+T细胞异常活化,产生多种炎症细胞因子,如: IL-6、IL-8、TNF-α等在KD患儿急性期高表达,特别是IL-6可能参与血管内皮损伤,与KD患儿冠脉损害有关。在参与本病发病过程的众多活化、升高的炎症细胞和分子中,是否有急性炎症反应的启动因素和转归的枢纽尚不清楚。 Th17细胞是近年发现不同于Th1和Th2,具有产生白细胞介素-17(IL-17)功能的又一群CD4+辅助性T细胞亚群,具有很强的促炎作用。介导炎症反应(防御胞外细菌,真菌感染),参与自身免疫性疾病,移植排斥反应和肿瘤免疫过程。Th17及其产生的细胞因子IL-17在多种急慢性炎症和自身免疫性疾病的调节轴中占据中心位置如:类风湿关节炎(RA)、炎症性肠病等(IBD)、多发性硬化(MS)等。胶原诱导性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)分别作为RA和MS的动物模型,在IL-17缺陷的小鼠中,其病情的进展明显缓慢。目前研究也表明RORγt是掌管Th17分化的关键转录因子,它诱导编码IL-17的基因转录,使初始CD4+T在IL-6和TGF-β的作用下分化为Th17细胞。但有关Th17和KD急性期的炎症关系尚未见报道。 Treg是一类具有免疫抑制作用的T细胞亚群,有抑制自身免疫T细胞活化和维持自身免疫耐受的功能。其数量的减少或功能障碍可引起自身免疫功能紊乱。目前在多种疾病及动物模型中发现Treg数目减少,Th17数目增多,Th17/Treg失衡。但在急性期KD患儿体内是否存在Th17/Treg失衡尚不清楚。 本文探讨KD患儿急性期Th17细胞、Treg数量的变化及Th17细胞相关的转录因子及细胞因子水平,旨在进一步探讨KD的免疫发病机制。 目的:1、通过总结43例急性期川崎病患儿临床病史资料进一步了解川崎病的临床特点和危害性; 2、流式细胞术分别检测KD患儿急性期外周血Th17细胞、Treg比例及IVIG后随访患儿Th17细胞比例,初步探讨Th17细胞在川崎病(KD)发病中的作用; 3、检测Th17细胞特异的转录因子RORγt的表达,及相关细胞因子IL-6、IL-2水平,探讨川崎病急性期Th17细胞增高的机制; 方法:1、总结43例急性期川崎病患儿临床病史资料; 2、流式细胞术分别检测KD患儿急性期(IVIG前)、正常体检儿童外周血PBMC中Th17细胞,CD4+CD25+FOXP3+调节性T细胞(Treg)占CD4+细胞的比例,及IVIG后随访患儿Th17细胞比例; 3、荧光定量PCR检测RORγt、IL-23p19基因mRNA的表达; 4、双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清IL-6水平;结果:1、43例患儿中典型川崎病37例(86%);不典型川崎病6例(14%),所有患儿均有高热(100%),热程4-12天,平均热程7.40±1.87天,其中两例冠脉瘤患儿热程分别为9天、10天,而不典型KD热程并无明显延长;双侧结膜充血34例(79.1%);唇红、皲裂36例(83.7%);杨梅舌23例(53.5%);皮疹28例(65.1%);手足硬肿、指趾端脱屑34例(79.1%);颈淋巴结肿大33例(76.7%);冠状动脉有损害(CAL)者34例(79.1%),其中冠脉瘤两例;实验室检查发现急性期患儿白细胞总数及粒细胞增高(16.38±15.62×109/L),血沉明显增快(44.76±27.68 mm/1 h),C反应蛋白增高(85.07±70.44 mg/L),两例冠脉瘤患儿血沉、CRP明显升高;在IVIG治疗后这些炎性指标显著下降(P0.01); 2、急性期KD患儿外周血Th17细胞占CD4+细胞的比例显著高于健康对照组【KD:(1.272±0.622)%、对照:(0.592±0.344 )%】(P0.01);用IVIG后随访患儿Th17细胞数:(0.663±0.478),较用IVIG前显著下降(P0.01);急性期KD患儿外周血CD4+CD25+FOXP3+的调节性T细胞(Treg)比例与健康对照组比较无显著差异【KD(:3.944±2.724)%、对照:(4.807±2.045)%】(P0.05)。 3、急性期KD患儿Th17细胞转录因子RORγt的基因表达量:(M:5.62 ,Q:7.16 ),显著高于同龄健康对照组(M:1.79,Q:2.55),(P0.01)。IL-23p19的基因表达量:(M:2.12 ,Q:3.05),与正常同龄健康对照组比较无显著差异(M:1.73 ,Q:2.79),(P0.05)。 4、急性期KD患儿血清IL-6水平显著增高:【病人:(M:36.42,Q:129.77)、对照:(M:2.39,Q:1.15)】(P0.01),且有冠脉损害患儿IL-6水平(M:66.91,Q:194.24)显著高于无冠脉损害组(M:8.82,Q:14.73),(P0.05);且IL-6水平与Th17细胞比例成正相关(r=0.88 P0.01)。 结论:1、本组KD病例临床特征:43例急性期KD患儿中包括37例典型KD,6例不典型KD;心脏彩超检查可发现冠脉扩张34例,冠脉瘤2例;实验室检查外周血白细胞,血沉、血小板,CRP升高,部分心肌酶谱及免疫球蛋白水平升高,尤其是冠脉瘤患儿热程较长,炎性指标明显升高,不典型KD各项炎性指标较典型者并无明显升高; IVIG治疗后,CRP、血沉、白细胞等炎性指标明显下降,仅血小板无明显下降反而轻度升高。 2、KD患儿Th17细胞及Treg比例:急性期KD患儿外周血Th17细胞占CD4+细胞的比例显著高于同龄健康对照组,且在IVIG治疗后下降明显;而急性期KD患儿CD4+CD25+FOXP3+的调节性T细胞(Treg)占CD4+细胞的比例与同龄健康组比较无显著差异;在急性期KD患儿体内,可能不存在Th17/Treg失衡,可能是在急性炎症的早期,Th17介导的炎症反应占据了主要作用; 3、转录因子RORγ及IL-6、IL-23p19水平:急性期KD患儿Th17细胞转录因子RORγt的表达显著高于同龄健康对照组,其相关细胞因子IL-6也显著升高,尤其是在有冠脉损害的患儿。且IL-6水平与Th17细胞的比例呈正相关,但IL-23p19的表达和健康同龄儿无显著差异。增高的IL-6、Th17可能创造了一个初始的炎症微环境,导致多种炎性因子的释放和级联反应,促进了KD的炎症发展和血管损伤。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R725.4
【图文】：
27图2-1 Th17细胞流式检测图Figure 2-1. Flow cytometric analysis the proportion of Th17 cells in KD patients and healthycontrols. (As the expression of CD4 was dramatically decreased, CD3 and CD8 were notaffected after stimulation by PMA and ionomycin, the CD4+cells were showed by CD3+CD8-cells.)
图 2-2 Th17 细胞表达示意图。Figure 2-2. The proportion of Th17 cells/CD4+in KD patients and healthy controls. 外周血PBMCs中Treg细胞/CD4+细胞比例急性期KD患儿外周血Treg/CD4+细胞比例为（3.944±2.724）%与正常同龄组（4.807±2.045）%比较无显著差异（p=0.375），见表2-2、图2-3。
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本文编号：2724089
