宫外生长受限通过Notch3通路诱导肺血管平滑肌细胞功能失调引起肺动脉高压的机制研究

发布时间：2021-01-13 18:37

　　背景及目的早产儿（preterm infant）定义为胎龄小于37周出生的新生儿。由于宫内营养储备不足、早期生活能力差、出生以后存在各种合并症、外界环境因素的各种不良影响、营养摄入不足,而导致其出生后生长发育进一步延迟。许多患儿在出院时存在累积营养不足及随之而来的生长受限,即宫外生长受限（extrauterinegrowth restriction,EUGR）。宫外生长受限（EUGR）指出生后生长发育计量指标低于预期的10%宫内生长率水平（<10%生长曲线）,主要评价指标包括体重、身长和头围。早产儿的EUGR发生率极高,早产儿的EUGR发生率可达60%,问题十分突出。这已成为早产儿研究领域的一个新热点。生命早期营养环境与成年期发生的肺动脉高压或肺血管异常等心血管疾病的风险密切相关。这种现象可能与个体代谢和器官结构的适应性调节有关,以适应早期生活中的营养不良环境。生命早期不良环境因素,特别是营养环境,不仅与个体的早期发育有关,而且对成人的健康和生活质量也有长期甚至终身的影响。这种由早期生活环境（包括宫内和宫外环境）变化引起的持续适应性变化也称为发育编程或发育可塑性。前期研究发现,宫... 

【文章来源】：浙江大学浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：149 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
致谢
中文摘要
Abstract
英文缩略词表
绪论
第一部分 宫外生长受限诱导肺动脉高压的血管平滑肌细胞功能失调的研究
    1.1 前言
    1.2 实验材料与方法
        1.2.1 材料
        1.2.2 实验方法
    1.3 实验结果
        1.3.1 宫外生长受限EUGR大鼠模型的建立
        1.3.2 成年期12周EUGR大鼠的肺动脉压力和右心指数显著增高
        1.3.3 肺血管重构的评估
        1.3.4 原代大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的鉴定
        1.3.5 EUGR大鼠肺动脉平滑肌细胞过度增殖
        1.3.6 肺动脉平滑肌细胞凋亡改变不显著
        1.3.7 通过细胞划痕实验检测EUGR肺动脉平滑肌细胞迁移能力增强
        1.3.8 通过Transwell实验检测EUGR肺动脉平滑肌细胞迁移能力增强
        1.3.9 在EUGR诱导的PAH肺组织中,各种肺高压相关靶基因表达失调
    1.4 讨论
    1.5 结论
第二部分 肺动脉平滑肌细胞Notch3信号激活促进了宫外生长受限诱导的肺动脉高压
    2.1 引言
    2.2 实验材料与方法
        2.2.1 材料
        2.2.2 实验方法
    2.3 实验结果
        2.3.1 在宫外生长受限诱导的PAH肺组织中,Notch通路相关基因表达失调
        2.3.2 在宫外生长受限诱导的PAH肺平滑肌组织中,Notch3和靶基因Hey1基因mRNA表达上调
        2.3.3 在宫外生长受限诱导的肺动脉高压肺动脉平滑肌细胞中,Notch3ICD和靶基因Hey1蛋白表达上调
        2.3.4 在宫外生长受限诱导的肺动脉高压肺组织中,Notch3免疫荧光染色的表达增强
        2.3.5 Jag1在平滑肌细胞上的mRNA和蛋白表达
        2.3.6 Notch信号通路抑制剂DAPT减少EUGR肺动脉平滑肌细胞Notch3和靶基因Hey1的表达
        2.3.7 Notch信号通路抑制剂DAPT减少EUGR肺动脉平滑肌细胞的细胞增殖和迁移
        2.3.8 EUGR肺血管平滑肌细胞knockdown Notch3的表达验证
        2.3.9 EUGR肺动脉平滑肌细胞knockdown Notch3减少肺动脉平滑肌细胞的增殖和迁移
        2.3.10 大鼠应用DAPT抑制Notch3可逆转体内肺动脉高压表型
    2.4 讨论
    2.5 结论
全文结论
参考文献
综述
    参考文献
作者简历及在读期间所取得的科研成果


【参考文献】：
期刊论文
[1]早产儿出院时宫外发育迟缓的危险因素分析[J]. 蔡岳鞠,宋燕燕,黄志坚,李坚,肖旭文,齐俊冶,王兰秀.  中国当代儿科杂志. 2015(07)



本文编号：2975367