48例不明原因智力障碍患儿致病基因的研究

发布时间：2017-04-23 11:09

  本文关键词：48例不明原因智力障碍患儿致病基因的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:智力障碍(mental retardation/intellectual disabilities,MR/ID)是小儿时期神经精神系统最常见的临床综合征,病因复杂,基因突变是导致智力障碍的重要病因。本研究应用疾病靶向序列测序技术,筛查MR/ID的致病基因,以期明确本课题组收集的48例不明原因单纯智力障碍患儿的分子诊断,分析智力障碍的致病性突变及基因型-表型关系,提供遗传咨询和产前诊断,评估患儿预后,同时,为研究发病机制和针对性的个案治疗提供方向。方法:研究对象为北京大学第一医院小儿神经内科门诊自2005年-2015年就诊的临床诊断单纯MR/ID且病因不清的48例患儿,入选病例必须满足一系列条件。通过检索文献,本研究筛选了450个与MR相关的致病基因,整合到一个MR/ID相关基因二代测序靶向捕获试剂盒,对48例患儿进行基因突变检测,利用Sanger测序法对候选的MR/ID致病突变及父母来源验证,明确致病性。总结患者基因型-表型关系。结果:入组48例中发现10例阳性病例,突变基因的检出率约为21%(10/48),致病突变的检出率约为17%(8/48),明确了8例患儿的分子诊断。检出11个MR致病基因突变,分别为:(1)5例患儿的单基因错义突变(LIG4 p.Glu461Gly;MAGT1p.His270Arg;UPF3B p.Arg358His;SETBP1 p.Glu858Lys;KIF1A p.Arg254Trp);(2)3例患儿的单基因移码突变(PQBP1 p.Arg214fs;ERCC8 p.Thr131fsX7;SHH p.Glu71AspfsX3);(3)1例患儿的单基因无义突变(ARID1B p.Arg1062*);(4)1例患儿同时存在两个可能与表型相关的致病基因(KMT2D p.Ser4673fsX16;BCOR p.Arg104Trp)。上述突变中ARID1B p.Arg1062*国外曾有报道,其他突变均为国际上首次报道的新突变,其中6个突变为新生突变(de novo),4个突变为X连锁,1个突变遗传自父母。本课题组,在患儿1883中发现小头畸形,扩大了UPF3B突变基因的表型谱;患儿2867是目前中国报道的第二例Cockayne综合征A,致病突变是ERCC8 p.Thr131fsX7,扩大了我国Cockayne综合征A的突变基因谱;在患儿484(SHH p.Glu71AspfsX3)、534(MAGT1 p.His270Arg)中,因患儿的临床表型和既往报道的基因突变导致疾病差异较大,暂不能确定其基因诊断;9个不同基因的突变均导致患儿智力障碍,其中影响基因转录功能调节的致病突变最多(5/9)。结论:本研究中,不明原因单纯MR基因诊断阳性率高,明确了8例患儿的分子诊断,指导遗传咨询和产前诊断。首次报道了10种新突变。扩大了已明确的9个MR致病基因的突变谱和表型谱。研究结果显示多个不同的单基因突变均可导致智力障碍,提示智力障碍的遗传性病因异质性很强。本课题组中影响基因转录功能调节的致病突变最多,该发现为我们进一步研究智力障碍的发病机制奠定了基础。此外,疾病靶向序列测序技术,对与MR相关的所有致病基因进行高通量测序,突变基因的检出率高,且更加经济、快捷和具有针对性,可广泛应用于临床遗传异质性高的疾病诊断。单基因突变是MR的重要病因,表型差异较大,对于染色体微芯片(chromosomal microarray,CMA)检查无异常的MR患者均可考虑进行靶向捕获二代测序的检测。
【关键词】：智力障碍/发育迟缓 MR相关基因 疾病靶向序列测序技术 基因突变
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.94
【目录】：

• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-10
• 常用缩写词中英文对照表10-11
• 前言11-13
• 1 材料和方法13-18
• 1.1 材料和生物信息分析软件、数据库13-14
• 1.2 对象和方法14-18
• 2 实验结果18-23
• 2.1 基因检测结果18
• 2.2 10例患儿临床资料及基因突变18-23
• 3 讨论23-34
• 3.1 基因诊断23
• 3.2 疾病靶向序列测序技术 (disease target sequencing , DTS)23-24
• 3.3 发病机制24-34
• 4 结论34-35
• 参考文献35-42
• 综述42-51
• 参考文献47-51
• 致谢51-52
• 个人简历52

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本文编号：322295