移植前铁蛋白水平对儿童重型β地中海贫血造血干细胞移植的影响

发布时间：2017-05-24 01:10

  本文关键词：移植前铁蛋白水平对儿童重型β地中海贫血造血干细胞移植的影响，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景地中海贫血(thalassemia)是世界上最常见的遗传性血液病之一,地中海贫血也称为海洋性贫血,这是由于该病最早被发现的病例是在地中海沿岸地区的缘故。地中海贫血的生物学基础是珠蛋白基因遗传缺陷导致珠蛋白肽链合成障碍,非α肽链(β、δ、γ)和a肽链合成比列失衡,进而引起红细胞破坏造成贫血、溶血和无效造血,其中α和β地中海贫血是最重要的地贫类型。其中重型β地中海贫血(β-thalassemia major, TM),亦称库勒贫血(Cooley' anemia),为β0、β+基因纯合子或双重杂合子状态,临床以慢性进行性溶血性贫血、特殊面容、肝脾大及血红蛋白F明显升高为特征,是我国常见的一种地中海贫血,我国的高发区主要分布在长江以南各省区,尤以广西、广东和海南三省为高。重型β地中海贫血是一种进展性疾病,目前常规治疗方法主要包括二个方面,其一是输血治疗,每10～30天1次,使血红蛋白(Hb)维持在90-120g/L,以纠正患者严重的贫血状态；其二是正确使用铁鳌合剂,铁鳌合剂能够防止并逆转过量铁质在组织细胞内的积蓄,同时减轻铁参与导致的自由基氧化损伤,延长地贫患者生命并改善生存质量,WHO推荐的地贫儿童合理的治疗方法是每天持续皮下注射去铁胺至少10小时,每周至少5天,这种治疗的长期坚持性难于确定,现在也有两种口服去铁剂(去铁酮和地拉罗司),极大地改善了地贫患者在治疗过程中的依从性,但同样存在较明显的不良反应。尽管规律输血和去铁治疗使地贫患者的生活质量提高及生存期延长,但这一疾病最终还是导致患者早期死亡,死亡原因主要是：(1)慢性贫血及其并发症；(2)未适当使用铁鳌合剂导致铁沉积病,长期输血导致的铁累积,加上贫血状态促进的胃肠道铁吸收,使得机体处于铁过载状态,进而引起慢性心、肝、内分泌系统损害等严重并发症。在中国,1名重型地中海贫血患者,如果接受正规输血及去铁治疗,每年的费用在5万元以上,尽管没有确切的统计数据,但临床实践表明,这些重型地贫病人因经济原因绝大多数得不到有效的治疗在15岁前死亡。即使给予正规的输血和去铁治疗,仍有高于50%的重型地贫病人在35岁前死亡。由此可见,重型p地中海贫血给家庭和社会造成严重的危害,对提高人口质量构成严重威胁。自1982年Thomas等成功运用人类白细胞抗原(Human leukocyte antigen, HLA)全相合的同胞骨髓移植治疗重型地贫以来,异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)开始被运用于治愈地贫。异基因HSCT是目前根治重型地贫唯一的治疗方法,已被医学界所普遍接受。通过HSCT治疗的重型地贫患者的生活质量明显高于传统输血和去铁治疗的患者。造血干细胞移植应作为有HLA相合的同胞供者的重型p-地贫患者首选治疗方案。然而造血干细胞移植相关死亡情况分析发现重症感染、移植物抗宿主病(GVHD)、肝静脉闭塞病(VOD)是移植死亡的主要原因。而铁过载是机体许多并发症的源头之一,可以给细菌、真菌提供养分,可以产生羟自由基破坏粘膜屏障,可以抑制或加重GVHD发生,可以形成铁沉积导致脏器功能衰竭(如肝脏、心脏、胰腺、肾脏等)。南方医科大学附属南方医院儿科移植中心自20世纪90年代开始采用造血干细胞移植治疗重型β-地中海贫血。在重型p-地中海贫血HSCT领域一直走在世界前列。为能进一步避免移植相关并发症发生,更进一步提高生存率,拟探索移植前铁蛋白水平是否与移植相关并发症及预后相关展开研究。本文将回顾性分析我中心自2009年1月自2014年11月共近5年所完成的266例重型β-地中海贫血患儿移植前血清铁蛋白水平对造血干细胞移植移植治疗的影响。研究对象与方法研究对象：266例患儿中,男性166例,女性100例,中位年龄为6.0岁(年龄范围在2-14岁),均为单次移植。所有病例HLA配型均符合HLA低分辨6/6全相合(HLA-A,-B,-DR)。移植前266例重型β-地贫患儿都按国内地贫临床分度(根据年龄、血清铁蛋白水平和肝肋下肿大情况分为三度),近似于Pesaro分度,其中Ⅰ度地贫为13例,Ⅱ度地贫为244例,Ⅲ度地贫为9例。按移植前血清铁蛋白铁蛋白值将本研究入组病人分为高铁蛋白组(≥2500μ/L)和低铁蛋白组(2500μg/L)两组。移植预处理方案：按NF-08-TM方案,化疗药物、用法用量以及用药时间如下。环磷酰胺(50～60mg/kg/d,VD,-10d～-9d);白消安(2.8～4.4mg/kg/d, Ⅳ-8d～-6d);氟达拉滨(40mg/m2.d,VD,-8d～-4d);噻替哌(10mg/kg/d, VD,-5d);抗人T-淋巴细胞兔免疫球蛋白(5～10mg/kg/d,VD,-3d～-1d)或兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(2.5mg/kg/d,VD,-3d～-1d)。造血干细胞的采集与输注：供者行移植前检查(包括三大常规、血型、心肺肝肾功能、出凝血时间、地贫基因和常见传染性病毒学检测)；供者于采集前4天开始给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)10μg/kg/d皮下注射动员造血干细胞,用德国费森尤斯血细胞分离机COM.TEC,按造血干细胞采集技术规范进行循环分离采集,非血缘供者造血干细胞采用台湾、中华骨髓库标准当地采集。266例病例输注总有核细胞数(TNC)均值为8×108/kg。移植并发症的防治：(1)GVHD防治：亲缘病例GVHD预防方案为：环孢霉素A(CsA)移植前-10天至-2天予1.5mg/kg/d静脉滴注,移植前-1天至移植后+25天剂量增至3mg/kg/d静脉滴注,1月后静脉滴注改为口服,根据浓度调整CsA口服量,使其血药浓度维持在使维持200±50μg/L,移植2月后开始减量至停药；霉酚酸酯移植后+1天予15mg/kg/d连续口服至30天停药；甲氨蝶呤移植后+1、+3、+6天分别予7～15mg/m2静脉滴注,一旦发生GVHD,根据GVHD程度加用激素或(和)免疫抑制剂。非血缘供者GVHD预防方案与亲缘供者类似,将CsA换成他克莫司(FK506), FK506维持浓度10±5μg/L,甲氨蝶呤剂量调整为10-15mg/m2静脉滴注。(2)VOD防治：所有病人均给予肝素和熊去氧胆酸预防VOD,肝素通常剂量为100-200u/kg/d持续静注,在无出血倾向的情况下维持部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)轻度大于正常,发生VOD时,予利尿剂等治疗。(3)出血性膀胱炎(Hemorrhagic cystitis, HC)防治：本组病例预处处理前6小时开始水(3L/m2/d),保证尿量大于60～100ml/m2/h,静脉输注环磷酰胺的同时运用美司钠,治疗采用水化、血小板输注,必要时膀胱冲洗。(4)感染的防治：移植前清除龋齿等感染灶,进入层流病房前应用更昔洛韦静脉滴注1-2周预防巨细胞病毒感染,入住层流无菌病房,口服肠道除菌药物3天等处理。预防真菌感染采用伊曲康唑从+5天开始口服至粒细胞大于0.5×109/L后3天停药。出现发热等感染症状时,根据经验及早选择有效足量强力的广谱抗生素。观察指标和定义：(1)生存情况。从移植开始观察至随访截止日,记录死亡事件的发生及其死亡原因。(2)造血重建。中性粒细胞植入为连续三天中性粒细胞数0.5×109/L；血小板植入为在没有输注血小板情况下连续7天血小板20x109/L；(3)移植相关并发症。感染发生部位、感染性质来源、感染严重程度；GVHD诊断按照Glucksberg和Przepiorka的分级系统；VOD的诊断按照Baltimore诊断标准。统计分析：采用SPSS 13.0统计软件,描述性数据采用x2检验(chi-square test),定量资料采用t检验(student-test),采用Kaplan-Meier法进行估计总生存率并用百分比表示,组间差异比较用Log-Rank test检验,P0.05为差异有统计学意义。结果铁蛋白对生存情况的影响：266例重型β地中海贫血患儿,截至2014年4月11日,中位随访时间28个月(范围在3-62个月),其中248例存活,总生存率(Overall Survival, OS)为92.8%。观察病人中死亡占18例,移植相关死亡率(TRM)为6.8%。其中通过随访,最终有18例死亡,移植相关死亡率为6.8%,其中3例死于GVHD(高铁蛋白组2例),2例死于重度VOD(高铁蛋白组1例),2例死于颅内出血(高铁蛋白组1例),11例死于由感染引发的呼吸衰竭和心脏衰竭(高铁蛋白组10例)。铁蛋白与死亡无明确关系,P=0.186,高铁蛋白组与低铁蛋白的死亡情况无显著性差异,P=0.439。铁蛋白对造血重建的影响：高铁蛋白组和低铁蛋白组中性粒细胞重建时间均值分别为+19.26天、+17.34天,P=0.067,血小板重建时间均值分别为+13.78天、+13.82天,P=0.969,可见高铁蛋白组和低铁蛋白组对造血重建不存在显著差异。铁蛋白对移植相关并发症的影响：(1)在266例移植患儿中,仅有16例发生急性GVHD,发生率为6%,其中有5例Ⅰ度GVHD(高铁蛋白组4例),3例Ⅱ度GVHD(高铁蛋白组3例),5例Ⅲ度GVHD(高铁蛋白组4例),3例Ⅳ度GVHD(高铁蛋白组2例),急性Ⅲ、Ⅳ度GVHD发生率为3.0%。11例发生慢性GVHD(高铁蛋白组9例),发生率为4%。移植前血清铁蛋白值与移植后aGVHD、cGVHD无直接相关关系,两者P值分别为0.185、0.263,可见高铁蛋白组与低铁蛋白对aGVHD、cGVHD发生均无显著性差异,两者P值分别为0.277、0.343。(2)在266例移植患儿中,发生口腔炎的有148例(55.6%),42例发生败血症(15.8%),53例发生肺部感染(19.9%),肛门会阴感染5例,颅内感染3例,泌尿系感染3例,明确肠炎2例,皮肤软组织感染2例,中耳炎鼻窦炎3例,肝脓肿1例。病毒方面,HSV-I感染34例,CMV感染21例,EBV感染1例。移植前血清铁蛋白值与移植过程中发生感染有直接相关关系,P=0.008,取3449.5μg/L为分界点高铁蛋白组与低铁蛋白对感染发生存在显著性差异(P=0.000),而2500μg/L为分界点则无差异(P=0.178)。(3)符合VOD诊断的病例有9例,发生率为3.4%,其中4例为轻度(高铁蛋白组3例),3例中度(高铁蛋白组2例),2例重度VOD(高铁蛋白组1例),重度VOD的病人最终均死亡。移植前血清铁蛋白值与移植过程中发生VOD情况无直接相关关系,P=0.690,高铁蛋白组与低铁蛋白对VOD的发生无显著性差异,P=1.000。 (4)其他并发症还包括出血性膀胱炎、继发性糖尿病、自身免疫性溶血、植入综合征等,大多数可以控制,不影响治疗效果。结论1.感染是异基因造血干细胞移植过程中最常见的并发症,重症感染是导致死亡的主要原因之一；2.移植前铁蛋白水平与感染存在相关关系,高水平铁蛋白可能带来更多的感染发生率,特别是铁蛋白3449.5μg/L的病人；3.移植前铁蛋白水平与GVHD、VOD、死亡无直接相关关系；4.不管移植前铁蛋白水平高低,目前NF-08-TM方案用于所有全相合供者治疗地贫在临床上取得了较为满意,是根治儿童重型β-地中海贫血安全有效的手段。
【关键词】：造血干细胞移植 血清铁蛋白 重型β地中海贫血
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R725.5
【目录】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 第一章 前言19-25
• 第二章 研究对象25-28
• 2.1 基本情况25-26
• 2.2 移植前治疗情况26
• 2.3 地贫分度标准26-27
• 2.4 分组情况27-28
• 第三章 研究方法28-39
• 3.1 病人移植前准备28-30
• 3.2 造血干细胞采集30-31
• 3.3 造血干细胞移植31-38
• 3.4 随访38
• 3.5 统计分析38-39
• 第四章 结果39-46
• 4.1 移植前铁蛋白水平39
• 4.2 铁蛋白浓度对生存情况的影响39-41
• 4.3 铁蛋白浓度对造血重建的影响41
• 4.4 铁蛋白浓度对移植并发症的影响41-44
• 4.5 死亡原因44-45
• 4.6 结论45-46
• 第五章 讨论46-54
• 5.1 选取血清铁蛋白作为观察指标的原因46-49
• 5.2 铁过载的病理生理学49-50
• 5.3 移植前铁蛋白水平对移植生存和并发症的影响50-52
• 5.4 归纳和展望52-54
• 参考文献54-65
• 中英文缩略词表65-67
• 成果67-68
• 致谢68-70

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前1条

1 彭印印;郭述良;;异基因造血干细胞移植后肺部感染研究[J];重庆医学;2014年03期

中国博士学位论文全文数据库 前4条

1 黄璐;功能磁共振成像对心肌铁超负荷的定量研究[D];华中科技大学;2013年

2 杨高晖;广西重型β地中海贫血患者铁过载及其相关并发症和机制研究[D];广西医科大学;2013年

3 王秋明;血红素氧合酶/一氧化碳系统调节肝内铁代谢对大鼠肝硬化影响的研究[D];大连医科大学;2013年

4 黄璐;功能磁共振成像对心肌铁超负荷的定量研究[D];华中科技大学;2013年

中国硕士学位论文全文数据库 前2条

1 韩艳;1.5T MR评估肺高血压的应用价值研究[D];天津医科大学;2013年

2 彭印印;异基因造血干细胞移植后肺部感染研究[D];重庆医科大学;2014年

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本文编号：389507