促肾上腺皮质激素释放激素及受体在婴儿痉挛症致痫组织中的表达

发布时间：2017-08-01 09:23

  本文关键词：促肾上腺皮质激素释放激素及受体在婴儿痉挛症致痫组织中的表达

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【摘要】：婴儿痉挛症(IS)是以年龄依赖性为特征的一种癫痫综合征,主要临床特征为点头样痉挛发作,脑电图呈高峰节律紊乱,且常伴智力发育低下,其发病机制尚不清楚。半个世纪以前发现用促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗婴儿痉挛症有效,至今仍是IS治疗的首选药物,但其作用机理尚未阐明。已发现IS患者脑脊液中ACTH和皮质醇都低于正常对照,进一步研究提示ACTH是通过抑制CRH在杏仁核中的表达发挥其抗癫痫作用。已有较多动物实验结果显示CRH具有诱导癫痫作用,增加未成熟脑的兴奋性。因此,有学者认为婴儿痉挛症是脑内CRH过多引起,但至今仍缺乏对IS患者脑组织的直接研究依据。CRH在大脑主要有两个受体CRHR1和CRHR2,CRH对CRHR1的亲和性比CRHR2高数倍,CRHR1是CRH发挥效应的重要受体。CRHR1和CRHR2属于G蛋白偶联受体家族,与CRH结合后启动cAMP及IP3,进一步激活细胞内蛋白激酶PKA和PKC等信号途径发挥生物学效应。PKC与癫痫发作关系密切,激活大鼠海马神经元PKC的电生理研究发现PKC与癫痫易感性有着重要的关系,参与癫痫的发生与维持机制。CRH、CRHR1及其下游信号在人IS致痫组织中的作用尚不清楚,本研究检测CRH、CRHR1和CRHR2在IS患者致痫组织中的表达,进一步分析下游PKC和PKA信号分子的变化,有助于了解其在婴儿痉挛症癫痫性痉挛发作中的作用。我们选取了难治性婴儿痉挛症手术切除标本17例以及6例尸检对照作比较。利用Real-time PCR技术检测手术切除标本以及尸检对照中CRH、CRHR1和CRHR2的mRNA的表达情况,并进一步用Western blot和免疫组织化学技术检测CRH和CRHR1的蛋白表达情况及细胞定位。由于CRH信号通路涉及PKA和PKC,因此我们还研究了CRH信号通路中PKA和PKC在婴儿痉挛症致痫组织中的表达。通过上述研究,得到下面的结果:一、CRH、CRHR1和CRHR2在婴儿痉挛症致痫组织和对照组织中的表达1.利用Real-time PCR,我们观察到在mRNA水平,CRH和CRHR1在婴儿痉挛症致痫组织中的表达较对照组明显上调,而CRHR2在婴儿痉挛症致痫组织的表达和对照组无明显差异(结果未出示)。Western Blot结果显示在蛋白水平,CRH和CRHR1的表达和Real-time PCR的结果一致,CRH和CRHR1在婴儿痉挛症致痫组织中的表达较对照组明显增高。我们进一步分析CRHR1下游信号分子PKA和PKC,结果PKC在婴儿痉挛症致痫组织的表达较对照组明显升高,而PKA无明显差异(结果未出示)。2.免疫组化结果分析显示CRH和CRHR1的免疫阳性反应在婴儿痉挛症致痫组织中明显升高,CRH主要分布于神经元,CRHR1主要分布于神经元,在胶质细胞也有表达。半定量免疫染色评分分析显示CRH和CRHR1的免疫阳性反应评分明显高于对照。免疫荧光双标显示,CRH阳性神经元共表达NF200,GFAP阳性胶质细胞和HLA阳性小胶质细胞不表达CRH。CRHR1阳性神经元、胶质细胞和小胶质细胞分别共表达NF200,GFAP和HLA。PKC的免疫阳性反应在婴儿痉挛症致痫组织中的表达较对照组明显升高。以上结果提示CRH和CRHR1以及下游信号分子PKC可能涉及婴儿痉挛症癫痫性痉挛发作的机制。具体的作用靶点还有待更加深入的研究。
【关键词】：促肾上腺皮质激素释放激素 婴儿痉挛症 蛋白激酶C 促肾上腺皮质激素释放激素受体1
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R742.1
【目录】：

• 缩略语表4-5
• 英文摘要5-7
• 中文摘要7-9
• 前言9-10
• 1.1 材料与方法10-11
• 1.2 实验器材11-24
• 1.3 结果24-32
• 1.4 讨论32-39
• 全文总结39-40
• 参考文献40-48
• 文献综述 CRH在癫痫发病机制中的作用48-59
• 参考文献52-59
• 硕士期间撰写和发表的论文59-60
• 致谢60

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本文编号：603573