新型儿童多动症治疗药物盐酸托莫西汀的研制

发布时间：2017-09-29 01:15

  本文关键词：新型儿童多动症治疗药物盐酸托莫西汀的研制

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【摘要】：盐酸托莫西汀是第一个用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的非兴奋性药物。ADHD,又称多动症,发病率约为5%~7%,目前多认为其发病机制与儿茶酚胺类神经递质多巴胺和NE翻转效应降低有关。盐酸托莫西汀治疗ADHD的准确机制尚不清楚,目前认为盐酸托莫西汀的治疗作用与其选择性抑制剂突触前胺泵对NE的再摄取效应有关,能增强NE的翻转效应,从而改善ADHD的症状,间接促进认知的完成和注意力的集中。 本文在对文献资料进行了详细研究的基础上,综合考虑了工业化的基本要求,以3-氯苯丙酮为起始原料,经五步反应得到了目标化合物。3-氯代苯丙酮经还原得消旋3-氯代苯丙醇,采用Mitsunobu反应制备得到消旋醚(3-(邻甲苯氧基)-3-苯基-1-氯-丙烷),甲胺取代氯原子得到消旋胺之后,使用L(+)-扁桃酸进行拆分,得到R-托莫西汀-S-扁桃酸盐,采用重结晶方法纯化扁桃酸盐,碱化后回收游离碱,盐酸成盐,得R(-)-盐酸托莫西汀,精制后得到盐酸托莫西汀成品。采用单因素以及正交试验对各步反应条件进行了优化,得到了最佳合成工艺条件。五步反应总收率达到16.3%,产品纯度99.5%以上,有关物质A、B、C和S-异构体均在0.1%以下(USP讨论稿规定限度均为≤0.15%)。 本文采用紫外分光光度计、傅里叶红外光谱仪、核磁共振、质谱以及粉末衍射等手段对产品进行了结构表征以及旋光性和晶型研究,所得结果与文献报道一致。依据杂质谱的概念对起始原料和关键中间体的质量进行了相关研究,建立了相应的质量标准和控制方法。 本文参考美国药典讨论稿的检测方法,通过对比和优化,分别建立了自主开发的有关物质、含量分析方法,并完成了方法学验证,所得方法能够有效控制成品的质量。
【关键词】：盐酸托莫西汀 Mitsunobu反应 拆分 杂质谱
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：TQ463;R749.94
【目录】：

• 目录4-7
• CONTENT7-10
• 摘要10-11
• ABSTRACT11-13
• 第1章 绪论13-25
• 1.1 病因14-15
• 1.1.1 遗传因素14
• 1.1.2 脑损伤或脑发育不成熟导致的脑功能轻微失调14
• 1.1.3 神经生理学14
• 1.1.4 神经系统解剖学14-15
• 1.2 药物治疗15-24
• 1.2.1 精神兴奋药15-16
• 1.2.2 抗精神病药16-18
• 1.2.3 单胺氧化酶抑制药18
• 1.2.4 中枢性降压药18
• 1.2.5 中药类18-19
• 1.2.6 抗抑郁症药物19-20
• 1.2.7 ADHD治疗新药物—盐酸托莫西汀20-24
• 1.3 行为治疗24
• 1.4 EEG生物反馈治疗24
• 1.5 饮食、中药治疗24-25
• 第2章 盐酸托莫西汀合成路线的选择25-30
• 2.1 3-氯-1-苯基丙酮选择性还原成手性醇、Mitsunobu反应路线25
• 2.2 苯丙烯醇选择性氧化、还原,单磺酸酯化、Mitsunobu反应路线25-26
• 2.3 3-苯丙酮酸酯生物还原、甲胺化、BOC保护、Mitsunobu反应路线26-27
• 2.4 1-苯基-3-二甲胺基-1-丙醇经拆分,亲核取代引入芳烃氧基路线27-28
• 2.5 醇经Mitsunobu反应成醚,胺化、拆分的路线28
• 2.6 本文采用的路线28-30
• 第3章 盐酸托莫西汀的合成研究30-63
• 3.1 主要原料及试剂30
• 3.2 主要仪器30-31
• 3.3 盐酸托莫西汀的合成31-44
• 3.3.1 消旋3-氯-1-苯基-1-丙醇的合成31-32
• 3.3.2 消旋1-氯-3-苯基-3-邻甲苯氧基丙烷的合成32-36
• 3.3.3 消旋盐酸托莫西汀的合成36-39
• 3.3.4 (+)-[R-托莫西汀-S-扁桃酸盐]的合成39-42
• 3.3.5 盐酸托莫西汀的合成42-44
• 3.3.6 放大试验44
• 3.4 盐酸托莫西汀的结构表征44-48
• 3.4.1 紫外吸收光谱44-45
• 3.4.2 红外吸收光谱45
• 3.4.3 核磁共振谱45-46
• 3.4.4 质谱46-47
• 3.4.5 旋光性47
• 3.4.6 晶型研究47-48
• 3.4.7 综合解析48
• 3.5 盐酸托莫西汀中有机杂质的分析48-51
• 3.5.1 盐酸托莫西汀中可能存在的有机杂质49
• 3.5.2 杂质谱49-51
• 3.6 关键起始原料和关键中间体的质量控制51-63
• 3.6.1 关键起始原料邻甲苯酚的质量控制51-54
• 3.6.2 关键中间体消旋盐酸托莫西汀的质量控制54-57
• 3.6.3 关键中间体(+)-[R-托莫西汀-S-扁桃酸盐]的质量控制57-63
• 第4章 盐酸托莫西汀有关物质和含量分析方法建立63-75
• 4.1 有关物质分析方法建立63-72
• 4.1.1 杂质具体信息63
• 4.1.2 有关物质A检测方法确定63-66
• 4.1.3 盐酸托莫西汀杂质B、杂质C、S-异构体检测方法确定66-70
• 4.1.4 结论70-72
• 4.2 含量分析方法建立72-75
• 4.2.1 色谱条件的选择72-73
• 4.2.2 盐酸托莫西汀药典方法重现73
• 4.2.3 盐酸托莫西汀自主开发方法73-75
• 第5章 总结与展望75-77
• 5.1 总结75-76
• 5.2 展望76-77
• 附件 结构表征图谱77-90
• 参考文献90-96
• 致谢96-97
• 攻读学位期间发表的学术论文目录97-98
• 附件98

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 罗景慧;杨迎暴;;注意力缺陷多动障碍的药物治疗研究进展[J];中国现代应用药学;2009年11期

2 何耀众;陈亮;;托莫西汀治疗儿童注意缺陷多动障碍的疗效与安全性的系统评价[J];中国药房;2013年36期

中国硕士学位论文全文数据库 前1条

1 李雪蓉;广泛性发育障碍异常行为发生率调查及利培酮治疗临床观察[D];昆明医科大学;2013年

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本文编号：939141