多模态影像技术在兔VX2胃癌的应用及生物靶区勾画的实验研究

发布时间：2017-10-20 10:09

  本文关键词：多模态影像技术在兔VX2胃癌的应用及生物靶区勾画的实验研究

  更多相关文章： 兔 VX2胃癌 胃溃疡 动物模型 CT 兔VX2胃癌 兔胃溃疡 超声 CT PET/CT 免疫组化 兔VX2胃癌 生物靶区 ~(18)F-FDG 增强CT

【摘要】：第一部分:兔VX2胃癌及胃溃疡模型的建立及CT综合评价目的建立兔VX2胃癌模型,利用CT探讨其影像表现特点,比较CT影像学表现与实验兔实际肿瘤生长及转移情况,为该模型的应用提供实验依据。建立兔胃溃疡模型,为胃溃疡模型作为兔VX2胃癌的对照研究提供实验基础。材料与方法将VX2瘤组织块种植于9只新西兰大白兔胃内,建立兔胃癌模型。接种肿瘤2周后开始至第4周末,每周行CT平扫1次,评估胃癌模型建立情况。每次影像学检查后随机处死3只,解剖探查并取胃肿瘤行病理学检查,然后与影像结果对照,以评估兔VX2胃癌模型的复制成功率和稳定性。将冰乙酸注射在兔胃壁上建立乙酸性胃溃疡模型6只。模型建立2天及1周时分别进行CT扫描,评估胃溃疡模型建立情况,每次影像学检查后随机处死3只,解剖探查并留取胃溃疡组织进行病理学检查,并与影像结果对照,评估兔乙酸性胃溃疡模型的复制成功率和稳定性。结果兔VX2胃癌种植成功率100%,肿瘤周边胃壁僵硬,粘膜皱襞消失。接种2周时肿瘤体积0.7-2.0cm3(长径1.3~1.7cm),3周时,肿瘤体积2.9-4.6cm3(长径2.0~3.0cm),4周时肿瘤体积6.8-50.6cm3(长径3.4~5.0cm)。5只瘤兔均出现不同程度的转移,转移部位有腹膜(5只)、腹壁(3只)、腹膜后(2只)和肝脏转移(1只)。肿瘤接种2周时,CT示呈类圆形软组织密度肿块,与周围组织边界尚清,增强扫描轻度强化。3周时,CT示肿瘤呈不规则或类圆形,肿瘤中心开始出现少量低密度坏死区,胃壁连续性中断,增强CT示肿块轻度环形强化,部分胃癌与周围组织分界不清。4周时,CT示肿瘤出现不同程度低密度液化、坏死区,肿瘤与周围组织分界不清,增强CT示不均匀轻度强化。建模3周及以上的瘤兔开始出现腹壁浸润,腹膜多发转移等,增强CT上可见腹壁和腹膜的多发结节,增强CT示轻度强化或无明显强化。CT对2周及以后肿瘤的诊断灵敏度为100%(9/9只),对腹壁(2/2只)、腹腔内(3/3只)、肝转移(1/1只)的灵敏度为100%,对腹膜后淋巴结转移的灵敏度为50%(1/2)。兔胃溃疡模型成功率100%,模型稳定,2天时CT扫描显示溃疡部位密度较周围正常胃壁近似,溃疡周边稍高于胃壁的环形强化。1周后,溃疡部位密度稍高于周围正常胃壁密度,无明显强化征象。VX2肿瘤切面呈灰红色或鱼肉状,边界欠清,生长迅速,肿瘤的内部常可见灰黄色或黄白色坏死及液化区。HE染色示:肿瘤细胞呈巢状或弥漫性分布,VX2肿瘤细胞形态各异、异型性明显,胞浆少,核大深染。接种3周后开始出现腹腔内种植性转移或浸润,4周后可见远隔脏器的转移。胃溃疡呈灰红色实性包块,1周时包块呈灰红色,较2天时减淡。HE染色示粘膜下可见出血、坏死及大量淋巴细胞浸润。结论兔VX2胃癌模型复制成功率高,模型稳定。CT能较为准确地反应兔VX2胃癌生长、坏死等病理情况,较为真实的反应肿瘤转移情况,兔VX2胃癌模型的建立可用于胃癌的多模态影像学诊断及进一步研究。兔乙酸性胃溃疡模型复制成功率高,模型稳定,该模型的建立可作为兔VX2胃癌对照研究的基础。第二部分:多模态影像技术在兔VX2胃癌和胃溃疡模型的实验研究目的通过彩超、CT和PET/CT等多个影像技术评估兔VX2胃癌成瘤及转移情况,探讨~(18)F-FDG、~(18)F-FLT和~(18)F-FMISO等多个示踪剂用于评估肿瘤糖代谢、肿瘤增殖和肿瘤乏氧的价值。比较兔VX2胃癌和胃溃疡模型在多模态影像技术中的诊断及鉴别诊断。通过评价~(18)F-FDG、~(18)F-FLT和~(18)F-FMISO PET/CT显像和兔VX2胃癌肿瘤及转移灶Glut-1、Ki67和HIF-1α免疫组化染色情况的相关性,为多种示踪剂对肿瘤组织生物活性、组织生长情况评估提供依据。材料与方法24只新西兰大白兔建立兔VX2胃癌模型,12只建立胃溃疡模型。瘤兔种植的第1周开始连续4周依次进行彩超、PET/CT扫描(~(18)F-FMISO、~(18)F-FLT和~(18)F-FDG)和增强CT扫描,每次影像学检查后随机处死6只。胃溃疡模型建立第2天及1周时依次进行彩超、PET/CT扫描和增强CT扫描,每次影像学检查后随机处死6只。解剖探查并留取瘤兔及胃溃疡组织进行病理学检查,并与影像结果对照。对组织进行HE染色和结果判读。对VX2胃癌组织进行Glut-1、Ki67和HIF-1α免疫组化染色,采用双盲读片法判读病理结果,每张免疫组化切片观察5个视野(×400),取其平均值,对染色强度进行评分。结果24只荷瘤兔,去除2只意外死亡的瘤兔,共计22只瘤兔纳入研究范围。12只实验兔均成功建立胃溃疡模型。胃VX2肿瘤在1周时肿瘤体积为0.3±0.1cm3(0.1~0.4cm3);在第2周时肿瘤体积为1.4±0.6cm3(0.7~2.3cm3);在第3周时肿瘤体积为3.1±1.1cm3(2.0~4.6cm3);在第4周时肿瘤体积为17.7±11.6cm3(6.8~37.57cm3)。超声自第1周开始就能够清晰显示胃前壁VX2肿块,以低回声或等回声为主,内随着时间延长回声逐渐不均,并伴无回声液化、坏死区。CDFI:随肿块增大,血流信号逐渐增多,而坏死区域周边无或仅少量血流信号。部分瘤兔的腹腔、腹膜后可见略低回声、等回声或略高回声结节,内可伴有低回声或无回声坏死区。胃溃疡包块2天时可见胃壁各层结构不清,回声减低,1周时可见包块呈略高回声,已经无结构层次可分,CDFI:肿块周边少量或未见明显血流信号。22只瘤兔胃VX2肿瘤~(18)F-FDG显像清晰,1周时5只瘤兔中仅有2只瘤兔胃癌有少量放射性摄取,SUVmax分别为1.2和1.0;2周时胃VX2肿瘤的SUVmax为2.8±0.3(2.4~3.2);3周时胃VX2肿瘤的SUVmax为4.3±0.9(3.1~5.6);4周时胃VX2肿瘤的SUVmax为7.2±0.8(6.0~8.3);VX2肿瘤体积大小与PET/CT ~(18)F-FDG显像测量SUVmax值密切相关(P0.01,r=0.782)。VX2胃癌未见异常~(18)F-FMISO、~(18)F-FLT放射性摄取增高。兔胃溃疡包块2天时显像可见33%(2/6只)瘤兔~(18)F-FDG摄取轻度增高,1周显影的实验兔中未见代谢增高炎症包块。胃溃疡包块未见异常~(18)F-FLT放射性摄取。胃溃疡包块摄取~(18)F-FMISO增高,2天时SUVmax5.6±1.2(4.8~7.5),1周时SUVmax5.0±1.6(3.9~7.1),1周时炎性包块对~(18)F-FMISO的摄取稍低于2天时,但两组比较无统计学差异(t=3.078,P=0.200)。肿瘤接种1周时,在CT上仅有60%(3/5只)瘤兔提示胃壁有肿块形成,未见明显强化。2周~4周时,CT显示肿瘤清晰,增强扫描可见轻度强化。2天时胃溃疡包块CT扫描显示溃疡部位密度较周围正常胃壁近似,增强CT示溃疡周边稍高于胃壁的环形强化。1周时,溃疡包块密度稍高于周围正常胃壁密度,无明显强化征象。VX2肿瘤Glut-1、Ki67、HIF-1α三种免疫组化指标染色满意。Glut-1与SUVmax无明显相关性(P=0.77,r=-0.36)。Ki67与SUVmax无明显相关性(P=0.76,r=-0.37);HIF-1α与SUVmax无明显相关性(P=0.814,r=-0.29)。肿瘤生长至第3周时Glut-1、Ki67、HIF-1α三种免疫组化评分最高。结论超声较PET/CT和增强CT更为早期的发现兔VX2胃癌模型的成瘤情况。PET/CT、增强CT在评估胃癌原发灶、转移及浸润情况方面价值相似,但PET/CT在诊断腹腔转移灶阳性率更高,且图像更为直观。~(18)F-FDG在兔VX2胃癌中摄取良好,显像清晰,而在胃溃疡模型中无显著放射性摄取。胃溃疡模型摄取放射性~(18)F-FDG浅淡,不摄取~(18)F-FLT,但摄取~(18)F-FMISO异常增高。Glut-1、Ki67、HIF-1α三种免疫组化指标的表达程度与SUVmax均无明显相关性。第三部分:兔VX2胃癌多模态显像靶区勾画的研究目的通过PET/CT和增强CT测量肿瘤大小,并与肿瘤的组织学大小比较,评估两种成像模式在肿瘤大小测量中的优势,并以不同SUVmax值和肿瘤大小作为定量指标进行生物靶区勾画的数学模型研究。材料与方法选取本实验第二部分的22只瘤兔中VX2肿瘤显像清晰、周边无种植性转移的荷瘤兔13只。在CT显像基础上以3D模式勾画肿瘤,测量肿瘤长轴、短轴并记录,计算肿瘤体积,并与肿瘤实际大小相比较。在~(18)F-FDG PET显像(SUVmax=2.5和40%SUVmax值)基础上以3D模式勾画肿瘤,测量肿瘤长轴、短轴并记录,计算肿瘤体积,并与肿瘤实际大小相比较。以肿瘤大小为依据,计算最佳用于测量肿瘤大小的SUV值。依据SUV值和肿瘤大小作为定量指标进行线性回归分析建立肿瘤生物靶区勾画的数学模型。测量VX2胃癌组织的浸润深度,并计算最佳SUV值,勾画浸润深度的外扩靶区。结果13只瘤兔中4只CT测量体积稍大于组织学测量体积,7只小于组织学测量体积,2只与组织学测量体积相同。以SUVmax=2.5为界值,4只瘤兔体积稍大于组织学测量体积;6只小于组织学测量体积,主要集中在肿瘤体积较小,放射性摄取增高程度相对较低的组织;3只与组织学测量体积相同。以40%SUVmax为界值,6只瘤兔体积稍大于组织学测量体积,主要集中在肿瘤体积较大,放射性摄取增高较高的组织;4只小于组织学测量体积;3只与组织学测量体积相同。对13只瘤兔的胃癌进行最佳靶区勾画的百分SUVmax值记为SUVmax%47.0±12.2%(30%~60%),依据SUVmax值和肿瘤大小作为定量指标建立%SUVmax线性回归模型为:SUVmax%=72.842-4.329SUVmax。13只VX2瘤兔肿瘤浸润深度为0.3±0.2cm(0.0~0.7cm)。VX2肿瘤浸润深度与肿瘤大小呈正相关(P=0.043,r=0.998)。外扩边界勾画合适的SUVmax值为67.4±17.1%(50%~85%),即外扩%SUVmax 20.4±18.5(0~20)勾画肿瘤的临床靶区。结论PET/CT显像较CT在测量肿瘤大小、计算肿瘤体积方面更为准确,以%SUVmax=72.842-4.329SUVmax作为VX2胃癌勾画靶区的模型能够更为精准的勾画生物靶区。CT容易低估肿瘤大小。以SUVmax=2.5作为界值勾画易出现高估SUVmax异常增高的肿瘤体积,低估SUVmax增高较少的肿瘤。而40%SUVmax易出现低估SUVmax异常增高的肿瘤体积,高估SUVmax增高较少的肿瘤。对于VX2肿瘤CTV靶区勾画可在%SUVmax基础上增加20.4%左右SUVmax值。
【关键词】：兔 VX2胃癌 胃溃疡 动物模型 CT 兔VX2胃癌 兔胃溃疡 超声 CT PET/CT 免疫组化 兔VX2胃癌 生物靶区 ~(18)F-FDG 增强CT
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.2;R730.44
【目录】：

• 摘要4-10
• Abstract10-20
• 中英文缩略词对照表20-21
• 前言21-23
• 第一部分：兔VX2胃癌及胃溃疡模型的建立及CT综合评价23-34
• 1 材料与方法23-26
• 2 结果26-27
• 3 讨论27-29
• 4 小结29-30
• 参考文献30-32
• 附图32-34
• 第二部分：多模态影像技术在兔VX2胃癌和胃溃疡模型的实验研究34-50
• 1 材料与方法34-39
• 2 结果39-41
• 3 讨论41-44
• 4 结论44-45
• 参考文献45-47
• 附图47-50
• 第三部分：兔VX2胃癌生物靶区勾画的实验研究50-60
• 1 材料与方法50-52
• 2 结果52-53
• 3 讨论53-56
• 4 结论56-57
• 参考文献57-59
• 附图59-60
• 综述 PET/CT在胃癌的应用及研究进展60-83
• 参考文献76-83
• 攻读博士学位期间发表论文及成果83-84
• 作者简介84-85
• 致谢85

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