功能磁共振成像技术结合纹理分析早期监测乳腺癌荷瘤裸鼠新辅助化疗疗效的研究

发布时间：2017-11-18 00:16

  本文关键词：功能磁共振成像技术结合纹理分析早期监测乳腺癌荷瘤裸鼠新辅助化疗疗效的研究

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【摘要】：目的：制定4T1裸鼠乳腺癌模型功能磁共振成像技术扫描方案；利用不同的磁共振成像技术—多b值弥散加权成像(DWI)和动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)监测和评估新辅助化疗药物紫杉醇联合贝伐单抗抗肿瘤治疗的疗效：对荷瘤裸鼠模型的磁共振图像进行纹理分析,探索不同处理方案下纹理参数的变化特点,并与影像学和组织病理学结果进行相关性分析。材料与方法：培养4T1小鼠乳腺癌细胞,并种植于Balb/c nu裸鼠右侧下腹部乳腺脂肪垫周围,构建裸鼠乳腺癌皮下瘤模型。将18只荷瘤裸鼠随机分为3组：对照组(n=6),紫杉醇组(n=6)以及紫杉醇联合贝伐单抗组(n=6),给药方式为每3天1次,持续15天。用游标卡尺测量并计算3组荷瘤裸鼠肿瘤体积。采用GEDiscovery 750 3.0T磁共振扫描仪和小动物线圈(直径35mm)在治疗前,治疗后第7天、第15天分别对3组荷瘤裸鼠进行多b值DWI扫描,选取11个b值--0,20,50,100,200,400,600,800,1000,1200,1500 s/mm2,采用轴位自旋回波序列进行扫描；在治疗前和治疗后第15天对3组荷瘤裸鼠进行DCE-MRI扫描,以钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)为对比剂,采用冠状位2D FSPGR序列,进行200期扫描,时间分辨率为3 s。采用GE Functool ADW 4.5软件系统对多b值DWI和DCE-MRI磁共振图像进行分析,根据双指数模型计算肿瘤区域的纯分子弥散系数ADCslow(b200mm2/s)和假弥散系数ADCfast、灌注比例f(perfusion fraction) (b200 mm2/s);根据Toft两室模型,计算转运常数Ktrans、反向转移常数Kep,细胞外血管外组织间隙容积Ve,血浆容积比例fPV,曲线下面积AUC90以及AUC180等定量及半定量参数。所有磁共振扫描结束后,处死荷瘤裸鼠,取出肿瘤组织,进行HE和免疫组织化学病理检查,计算微血管密度(MVD)和VEGF光密度。采用TexRAD软件对全部荷瘤裸鼠的轴位T2WI图像进行纹理分析,以肿瘤轮廓的最大横截面作为ROI,提取在不同空间过滤标准(SSF)(精细纹理SSF=0,2 mm,中等纹理SSF=3,4,5 mm和粗糙纹理SSF=6 mm)下肿瘤区域的纹理参数,计算治疗前、治疗后第7天、第15天以及3组不同治疗方法的均值(mean)、标准差(SD)、熵(entropy)、MPP、偏态(skewness)、峰态(kurtosis)值,并与多b值DWI和DCE-MRI参数、组织病理学定量参数进行相关性分析。采用SPSS 20.0软件对各组治疗前、中、后的多b值DWI成像参数进行单因素方差分析(ANOVA);对各组治疗前和治疗后的DCE-MRI成像参数进行独立样本t检验；对三组之间治疗后的多b值DWI和DCE-MRI成像参数进行单因素方差分析；对纹理参数进行曼-惠特尼U检验；对多b值DWI参数、DCE-MRI参数、纹理参数以及MVD、VEGF光密度进行双变量相关性分析。结果：治疗前,对照组、紫杉醇组以及紫杉醇联合贝伐单抗组荷瘤裸鼠的肿瘤体积分别为192.4±47.7 mm3,263.7±82.8 mm3和195.3±85.2 mm3,差异无统计学意义(P=0.26)。治疗后第7天,对照组、紫杉醇组以及紫杉醇联合贝伐单抗组的增长比例分别为156.5%±48.7%,119.3%±42.0%和118.7%±48.0%,3组间肿瘤增长趋势无明显差异(P=0.60),治疗后第15天,对照组肿瘤体积达到652.5±142.8 mm3,大于紫杉醇组(521.2±129.0 mm3)(P=0.177)；显著大于紫杉醇联合贝伐单抗组(416.2±157.5 mm3)(P=0.018)。治疗前,对照组、紫杉醇组以及紫杉醇联合贝伐单抗组荷瘤裸鼠的多b值DWI成像参数ADCslow分别为0.221±0.035、0.218±0.033、0.163±0.036×10-3mm2/s。治疗后第15天,对照组荷瘤裸鼠的ADCslow升高了42.17±19.0%,紫杉醇组升高了53.74±24.16%,紫杉醇联合贝伐单抗组则显著升高了118.84±47.59%(P=0.007)。三组间ADCslow的增长趋势有显著差异(P=0.002)。然而,灌注比例f却呈现出相反的变化趋势：治疗前,对照组、紫杉醇组以及紫杉醇联合贝伐单抗组的f分别为0.220±0.029、0.214±0.035和0.283±0.030；治疗15天后,对照组和紫杉醇组荷瘤裸鼠的f值分别增加了36.72±17.47%和52.24±36.35%,而紫杉醇联合贝伐单抗组的f值却呈下降趋势(-25.12±47.39%),因此,三组间f的变化趋势有明显的差异(P=0.010)。同时,DCE-MRI的结果显示,在不同治疗方法的作用下,15天之后三组之间的相关影像学参数产生了明显的变化。治疗前,三组荷瘤裸鼠的转运常数Ktrans分别为对照组0.046±0.009 min-1,紫杉醇组0.052±0.018 min-1,紫杉醇联合贝伐单抗组0.058±0.021 min-1。治疗15天后,紫杉醇组的Ktrans下降了-28.8±20.3%,紫杉醇联合贝伐单抗组显著下降了-55.42±30.43%(P=0.010)；而对照组却升高了127.37±76.7%。因此,三组间Ktrans的变化趋势有明显的差异(P=0.016),且这种差异只体现在对照组和联合治疗组之间(P=0.003),以及紫杉醇组和紫杉醇联合贝伐单抗组之间(P=0.040),在对照组和紫杉醇组之间的却没有明显的差异(P=0.219)。Kep、 Ve、fPV等其他参数3组间差异无统计学意义(均P0.05)。T2WI MR纹理分析结果显示,在每个过滤值下(SSF=0～6mm),3组熵值均随着治疗时间延长而显著升高(均P0.01)。同时,在中等和粗糙纹理(SSF=4,5,6mm)下,紫杉醇联合贝伐单抗组均值(mean)、标准差(SD)以及MPP值也呈现随着治疗时间延长而显著升高趋势(均P0.05)。治疗前3组之间均值、SD、熵、MPP、偏态以及峰态参数差异无统计学意义,治疗后,在精细和中等纹理下SSF=0,2,3 mm),3组之间均值和MPP差异具有统计学意义(均P0.05)。免疫组化结果显示,与治疗前比较,治疗后第15天对照组和紫杉醇组的微血管密度MVD分别增加31.39%±30.41%和30.12%±27.65%,差异无统计学意义(P=0.907),而加用贝伐单抗后,联合治疗组中的MVD却减少17.61%±23.16%,差异具有统计学意义(P对照=0.007,P紫杉醇=0.006),但对照组和紫杉醇组之间却没有如此明显的差异(P=0.907)。与治疗前比较,治疗后第15天对照组和紫杉醇组VEGF表达分别增加14.20%±44.41%和27.50%±96.19%,紫杉醇联合贝伐单抗组VEGF表达减少13.50%±57.25%,差异具有统计学意义(P0.05)。治疗15天之后,三组间的△MVD有显著差异(P=0.022)。对影像学、纹理分析以及组织病理学参数进行相关性分析结果显示,MVD与Ktrans显著正相关(r=0.612,P=0.012)；MVD与ADCslow显著负相关(r=-0.810,P=0.001)；MVD与f显著正相关(r=0.580,P=0.019)；Kep与ADCfast显著负相关(r=-0.593, P=0.016); ADCslow与熵显著负相关(r=-0.503,P=0.047),ADCslow与MPP显著正相关(r=0.603,P=0.013)；MVD与VEGF显著正相关(r=0.563,P=0.023)。结论： 多b值DWI和DCE-MRI能够早期在体监测和评估贝伐单抗联合紫杉醇新辅助化疗药物治疗乳腺癌的疗效,二者相辅相成,可定量观测肿瘤组织内血管通透性变化等微灌注特征以及细胞膜完整性、细胞密度等显微结构特征；图像纹理分析所凸显的肿瘤解剖学和生物学异质性,能够在功能和细胞分子水平提供肿瘤治疗后新陈代谢、氧合状态、新血管生成等方面所发生的精细改变,极大地验证和放大了功能磁共振所提供的图像信息,三者互为因果、紧密联系,可作为一种极具潜力的肿瘤疗效评价分子影像技术。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.9;R445.2

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