体素内不相干运动成像在乳腺病变中的应用研究

发布时间：2018-03-09 08:21

本文选题：乳腺　切入点：肿瘤　出处：《南方医科大学》2014年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：1.研究目的探讨正常乳腺组织及良恶性病变随b值变化的信号衰减模式；利用多b值双指数IVIM模型获得正常及病变组织的弥散参数D及灌注参数f和D*值；同时选取b=0和1000s/mm2时得到的常规单指数模拟的ADC值；探讨乳腺良恶性病变的D、f、D*值及常规ADC值的特点并进一步比较D、f、D*及ADC值在鉴别乳腺良恶性病变中的能力。探讨乳腺局部进展期浸润性导管癌(Infiltrating Ductal Carcinomas, IDCs)的IVIM参数特点,并比较IVIM各参数在不同级别乳腺IDCs的特点及探讨IVIM参数与IDCs级别间的相关性；探讨IVIM起源的灌注参数与定量动态增强MRI(DCE MRI)灌注参数间的相关性。探讨IVIM参数D、f及D*值与局部进展期乳腺癌IDCs预后因子间的相关性,以期IVIM技术在活体评估乳腺癌预后的可行性。 2.研究方法 2.1IVIM技术在正常乳腺组织及乳腺良恶性病变中的特点对可疑乳腺病变的84个女性患者进行DCE MRI及IVIM检查,共111个病灶,其中良性病变患者30人共41个病灶,单纯型囊肿患者20人共30个囊肿,恶性病变的患者34人共40个病灶,同时选取39例对侧正常的乳腺组织进行对照。所有患者均使用1.5T MRI扫描仪,扫描序列包括常规轴位T1WI、轴位T2WI脂肪抑制序列、轴位动态增强MRI及延迟期冠状位序列,同时进行IVIM DWI成像,采用单次激发自旋平面回波序列并脂肪抑制,b值选择0,10,20,30,50,70,100,150,200,400,600及1000s/m2,施加在X、Y、Z三个方向上。利用双指数IVIM模型对多b值DWI进行后处理,计算公式来自Le Bihan:Sb/S0=(1-f)exp(-bD)+fexp[-b(D*+D)](Sb代表有弥散加权因子b时的信号强度,S0代表无弥散加权因子时的信号强度,D代表真正的弥散,反映了单纯的分子弥散,f代表与微循环相关的灌注分数,D*代表与灌注相关的假弥散因子)。通过第三方软件(PRIDE DWI Tool),分别生成IVIM各参数图：D图、f图及D*图,利用Image J软件分别在病灶内做感兴趣区(FOV), ROI选取病灶最大层面,排除出血或坏死区并尽可能包含病灶的大部分,同时排除来自周围正常组织或脂肪组织的干扰。病变分析分为四组：正常乳腺组织,单纯型囊肿、良性病变及恶性病变。统计学分析采用SPSS V17.0及Medcalc软件,利用多个独立样本的非参数检验分析每个参数值在各组中有无差异,利用Mann-Whitney U检验进一步比较两两组间的差异(该部分p0.008有统计学意义)；利用Receiver Operating Characteristic (ROC)曲线分析来评估各参数值在鉴别良恶性病变的作用并找出诊断恶性病变的阈值；通过Medcalc软件的ROC曲线比较比较各参数值在鉴别良恶性病变中的能力,P0.05具有统计学意义。 2.2IVIM在乳腺浸润性导管癌中的应用并评价IVIM灌注参数与动态增强MRI灌注参数间的相关性对可疑乳腺癌的患者进行IVIM DWI检查及定量DCE MRI检查。最后纳入对象包括47例乳腺IDCs患者共49个病灶,同时将临床怀疑乳腺癌患者但最终为良性的18个患者共20个病灶纳入作为对照研究。所有患者均使用1.5T MRI扫描仪,扫描序列包括常规轴位%WI、轴位T2WI脂肪抑制序列、轴位定量DCE MRI及延迟期冠状位序列,同时进行IVIM DWI成像,方法同2.1。定量DCE MRI采用三维T1快速场回波序列(3D FFE),首先进行T1原始值图(T1map图)扫描,利用多反转角技术,在增强前通过小反转角(5。)的T1map图与大反转角(15。)的蒙片图拟合,计算出定量的TI值。扫描层数共40层,共扫描35期。IVIM的计算过程同2.1,定量DCE MRI的药物代谢动力学参数计算公式： Ct(T)Ktrans.(?)t0CP(t).e-(Ktrans/Ve).(T-t)dt+Vp.Cp(t)+...:Ct(T)和Ct(T)分别是组织和血浆中的对比剂浓度。Ktrans是对比剂从血浆到血管外细胞外组织间隙腔室的速率常数,V。是血管外细胞外组织间隙体积分数,Vp是血液中血浆的体积分数,Ke。速率常数。Ktran、Kep与Vp值升高,表示病变内新生血管增多,微血管密度升高,血管通透性增高,对比剂交换速度增加。ROI选取病灶最大层面,排除出血或坏死区并尽可能包含病灶的大部分,同时排除来自周围正常组织或脂肪组织的干扰,IVIM的参数图D、f、D*及定量DCE MRI的参数图Ktrans、KepVe、Vp图上的ROI尽可能保持一致。统计学分析采用SPSS V17.0及Medcalc软件,利用Bland-Altman对2位测量者各测量值的一致性进行分析。利用两独立样本的Mann-Whitney U test分析Ktran、Kep、Ve、Vp及D、f、D*各参数在乳腺良性病变与IDCs中的差异,并进行ROC曲线分析。利用K Independent Samlpes Test比较不同核级别的IDCs (Grade1、Grade2、Grade3)间的各参数间是否存在差异。利用ROC曲线比较(Comparisons of ROCs)分析IVIM各参数及DCEMRI各参数在鉴别良恶性病变中的作用。利用Spearman相关分析比较定量DCEMRI参数与IVIM参数间是否存在相关性。P0.05作为有统计学意义。 2.3乳腺IVIM灌注参数及弥散参数与乳腺癌预后因子的相关性研究对可疑乳腺癌的患者同时进行IVIM DWI检查及常规DCE MRI检查,所有的病理标本均行常规的HE染色(苏木精-伊红染色)及免疫组织化学检查。最后的纳入标准为经过术后病理证实的乳腺IDCs患者共69例76个病灶及6例导管原位癌患者,共82个病灶。76个浸润性导管癌病灶中,IDC1级共9个病灶,IDC2级共31个病灶,IDC3级共36个病灶。所有患者均使用1.5T MRI扫描仪,扫描序列包括常规轴位T,WI、轴位T2WI脂肪抑制序列、轴位动态增强MRI及延迟期冠状位序列,同时进行IVIM DWI成像,采用单次激发自旋平面回波序列并脂肪抑制,b值选择0,10,20,30,50,70,100,150,200,400,600及1000s/mm2,施加在X、Y、Z三个方向上。病理组织学及免疫组织化学检查：取材部位为肿瘤实质无坏死区,标本行常规HE染色及免疫组织化学染色。根据病理学检查判断乳腺癌的组织学类型、分级以及腋窝淋巴结的转移情况。组织学分级按照WHO乳腺癌分类标准,分为1级、2级、3级。(1) ER. PR阳性是指免疫组织化学染色阳性细胞数大于1%,同时进行着色强度分析,分为+,++,+++；(2)HER2阴性指免疫组织化学染色为0或1个加号,HER2阳性指免疫组织化学为3个加号；若免疫组织化学为2个加号,则需要进行荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技术进行验证,若FISH阴性则判定为阴性,FISH阳性则判定为阳性；(3)Ki67阳性为染色细胞数1%；(4)三阴乳腺癌：指HER2、ER、PR均为阴性。采用SPSS17.0统计软件及Medcalc软件,利用Bland-Altman对2位测量者测量各值的一致性进行分析；利用Kruskal-Wallis检验或Mann-Whitney U检验比较不同核级别、不同ER表达、不同PR表达、有无HER2表达、三阴性及非三阴性乳腺癌病灶内IVIM各参数值D、f及D*的差异；利用等级相关系数分析D、f、D*与ER阳性表达百分比及Ki67表达百分比间是否存在相关性。统计学以p0.05作为差异有统计学意义。 3.研究结果 3.1IVIM技术在正常乳腺组织及乳腺良恶性病变中的特点测量结果一致性检验：两位测量者间测量结果具有较好的一致性：ADC值、D值、f值及D*值的ICC分别为0.995(95%CI：0.993-0.996)、0.997(95%CI：0.996-0.998)、0.962(95%CI：0.948-0.972)、0.883(95%CI：0.842-0.914)。Bland-Altman显示结果也显示D、f、D*及ADC值的测量具有很好的一致性。正常乳腺组织及各种乳腺病变的信号衰减曲线：正常乳腺组织和乳腺单纯型囊肿、良性病变及恶性病变的衰减曲线不同：单纯型囊肿呈简单的线性衰减；而正常乳腺组织、良性病变及恶性病变呈非线性衰减过程,且当b值200s/mm2时,恶性病变的信号衰减速度明显快于良性病变及正常乳腺组织。 IVIM各参数及常规ADC值在乳腺中的特点：在正常乳腺组织、单纯型囊肿、良性病变及恶性病变中,中位值：D值分别为0.85、1.35、1.99、1.96(×10-3mm2/s)；f值分别为10.34、6.83、1.69、5.27(%)；D*分别为94.71、107.49、99.33、124.28(×10-3mm2/s)；D、f、D*及ADC值在四组中具有差异(p值均为0.000)。恶性肿瘤的D值明显低于良性病变、单纯型囊肿及正常乳腺组织(Z=-7.006,P=0.000；Z=-7.122,P=0.000及Z=-7.649,P=0.000)；良性病变的D值也明显低于囊肿(Z=-6.875,P=0.000)及正常乳腺组织(Z=-7.466,P=0.000)；当选择D值≤1.06×10-3mm/s时,诊断乳腺恶性病变的敏感性和特异性分别为90%、92.68%。恶性肿瘤的f值明显高于良性病变(Z=-3.457,P=0.001)、单纯型囊肿(Z=-7.097,P=0.000)及正常的乳腺组织(Z=-6.756,P=0.000)。良性病变的f值也高于单纯型囊肿(Z=-6.041,P=0.000)及正常乳腺组织(Z=-3.071,P=0.002)。正常组织的f值高于单纯型囊肿(Z=-5.720,P=0.000)。当f值6.93%时,诊断乳腺恶性病变的敏感性和特异性分别为87.5%、53.66%。恶性肿瘤的D*明显低于正常乳腺组织(Z=-4.746,P=0.000)。利用D*值诊断乳腺恶性病变的敏感性和特异性均比较低。常规ADC值得到的结果与D值类似。恶性肿瘤的ADC值明显低于良性病变(Z=-6.893,P=0.000)、单纯型囊肿(Z=-7.123,P=0.000)及正常乳腺组织(Z=-7.650,P=0.000)。良性病变的ADC值也明显低于正常乳腺组织(Z=-6.450,P=0.000)及单纯型囊肿(Z=-7.437,P=0.000)。当ADC值≤1.18×10-3mm2/s时,诊断恶性病变的敏感性和特异性分别为92.5%、90.24%。合并f和D值,诊断乳腺恶性病变的敏感性高达98.75%。 D值在恶性病变(t=-8.481,P=0.000)、良性病变(t=-8.481,P=0.000)及正常乳腺组织(t=-2.148,P=0.038)中均明显低于ADC值,但在单纯型囊肿中,D值与ADC值间无明显统计学差异(t=1.410,P=0.1174)。D、f、D*及ADC值鉴别乳腺良恶性病变的ROC曲线比较显示D值(AUC=0.952)与ADC值(AUC=0.945)有相似的诊断效能(Z=0.9730,P=0.3306),D值比f及D*值具有更好的诊断价值；而f(AUC=0.723)和D*值的诊断效能较低(AUC=0.630)。 3.2IVIM在乳腺浸润性导管癌中的应用并评价IVIM灌注参数与动态增强MRI灌注参数间的相关性两位测量者测量值的一致性比较：Bland-Altman图显示2位测量者测量各值具有很好的一致性。 IVIM各参数值在乳腺IDCs中的表现：D(Z=-5.868, p=0.000),f(Z=-4.563, P=0.000)、D*(Z=-4.338, P=0.000)在乳腺良性病变与IDCs中存在明显差异。D值在鉴别乳腺良恶性病变方面具有最高的诊断敏感性(88%)、特异性(90%)及准确性(88%)。当选择D值≤0.99×10-3mm/s、f≥7.67%、D*≤130.9mm2/s,诊断乳腺IDCs的敏感性和特异性分别为88%、78%、84%及90%、85%、80%。D、f、D*在鉴别乳腺良性病变和IDCs方面的ROC曲线比较显示三者均具有较高的诊断效能(AUC值分别为0.946,0.852及0.835),且三者在鉴别乳腺良恶性病变方面无明显统计学差异(D/f:Z=1.544, P=0.1226; D/D*:Z=1.673, P=0.0942; f/D*：Z=0.344, P=0.7305)。D、f、D*值在不同级别的乳腺IDCs中的差异具有统计学意义,进一步比较显示D、f、D*在IDCs1级和3级中(D值：Z=-2.837,P=0.005；f值：Z=-3.213,P=0.001；D*值：Z=-2.910,P=0.004)及2级和3级(D值：Z=-3.077,P=0.002；f值：Z=-2.483,P=0.013；D*值：Z=-2.483,D*：P=0.013)中有明显不同。 DCE MRI各参数在乳腺IDCs中的表现：Ktrans (x2=3.826, p=0.000)、Kep (x2=16.277, P=0.000), Vp (x2=18.725, P=0.000)在乳腺良性病变及IDCs中存在明显差异,而Ve(x2=.021,p=0.884)在二者间无明显不同。Ktrans值在鉴别乳腺良恶性病变方面具有最高的诊断敏感性(92%)、特异性(85%)及准确性(90%)。当选择Ktrans值0.41/min, Kep0.62/min、Vp0.04%、Ve≤1.38%,诊断乳腺IDCs的敏感性和特异性分别为90%、69%、67%、85%及85%、85%、85%、30%。Ktran、Kep、Vp、Ve在鉴别乳腺良性病变和IDCs方面的ROC曲线比较显示前三者均具有较高的诊断效能(AUC值分别为0.877、0.811及0.833),但Ve的诊断效能较低,前三者在鉴别乳腺良恶性病变方面无明显统计学差异(D/f: Z=1.544, P=0.1226; D/D*:Z=1.673, P=0.0942; f/D*:Z=0.344, P=0.7305),而与Ve均有统计学差异。Ktrans(x2=24.206,p=0.000),Kep(x2=14.572,p=0.000)、 Vp(x2=14.570,p=0.000)值在不同级别的乳腺IDCs中的差异具有统计学意义,而Ve(x2=0.915,p=0.633)则无统计学意义。Ktrans、Kep、Vp在IDCs1级和3级中(Ktrans值：Z=-4.082,P=0.000;Kep值：Z=-3.761,P=0.000；Vp值：Z=-3.775,P=0.000)明显不同,而Ktrans、Vp在2级和3级间存在明显差异(Ktrans值：Z=-3.551,P=0.000；Vp值：Z=-3.069,P=0.002)。而三个参数值在IDCs1级和2级(Ktrans值：Z=-2.415,P=0.16；Kep值：Z=-1.885,P=0.59；Vp值：Z=-2.268,P=0.23)中无明显差异,Kep在2级和3级中也无明显差异(Kep值：Z=-1.877,P=0.061) IVIM参数和DCE MRI参数间的相关性：D与Kep(p=0.0257)及Vp(p=0.0099)间的具有相关性,其它参数无相关性。Spearson's correlation相关分析显示D值与Ktrans、KeP、Vp呈明显负相关,r值分别为-0.627(p=0.000)、-0.509(p=0.000)、-0.673(p=0.000),D*值也具有相似的相关性,r值分别为-0.602(p=0.000)、-0.443(p=0.000)、-0.700(p=0.000)。f值与D值及D*值相反,与D值呈负相关(r=-0.638,p=0.000)。因此,f值与Ktrans、Kep及Vp呈正相关表现,r值分别为0.790(p=0.000)、0.536(p=0.000)、0.880(p=0.000)。而Ve则同D、f及D*值间无明显相关性。 3.3乳腺IVIM灌注参数及弥散参数与乳腺癌预后因子的相关性研究 2位医师测量病变的IVIM各参数f、D、D*值一致性的Bland-Altman显示D、f、D*值的测量具有很好的一致性。所有IDC病灶的平均大小为30.31±1.83mm,将病灶按直径分为2cm、2-5cm及5cm三组,D、f、D*三个值在三组中无明显统计学差异,P值分别为0.896、0.465、0.169。D、f、D*三个值在有无腋窝淋巴结转移组均无明显不同,P值分别为p值分别为0.338、0.718、0.328。DCIS和不同级别的IDCs(1、2、3级)间的D值存在差异,D值中位值分别为1.13、0.98、0.88、0.80mm2/s,而灌注相关参数f、D*在各级别的IDCs及DCIS间无明显差异。 ER阳性与ER阴性组、PR阳性与PR阴性组间D、f及D*值间无明显不同。D、f、D*进一步与ER/PR着色百分比的相关性分析显示二者间无明显相关性。HER2阳性组与阴性组间的f值存在差异(p=0.046)。但D值、D*值在HER2阳性组与阴性组间无明显差异。三阴乳腺癌组的D值(0.80mm2/s)、D*(95.07mm/s)均明显小于非三阴乳腺癌组(0.89mm2/s、106.08mm2/s,p值分别为0.045、0.039)；而相反地,三阴乳腺癌组中的f值(10.76%)明显高于非三阴乳腺癌组(9.6%)。以Ki67表达百分比为20%为阈值,在ki67表达百分比≤20%组D值明显低于20%组(Z=-2.746,p=0.006),且Ki67表达百分比与D值间存在弱负相关,Spearman相关系数r为-0.270,但f值(Z=-1.887,p=0.059)和D*(Z=-1.426,p=0.154)值在两组间无统计学差异,且与Ki67表达百分比间无明显相关性。 4.研究结论 4.1IVIM技术在正常乳腺组织及乳腺良恶性病变中的特点 (1)在乳腺恶性病变、良性病变及正常组织中,信号衰减随b值的反应曲线表现为双指数适应；而在单纯型囊肿中,则为单指数适应。 (2)D值、f值及ADC值在乳腺良恶性病变中存在明显差异；D*值在良性病变和恶性病变中无明显差异。 (3)在乳腺恶性病变、良性病变及正常组织中,D值均小于ADC值；在鉴别乳腺良恶性方面,D值与ADC值有相似的诊断效能,且D值和ADC值比f及D*值具有更好的诊断价值,D值联合f值可以提高乳腺恶性病变诊断的敏感性。 4.2IVIM在乳腺浸润性导管癌中的应用并评价IVIM灌注参数与动态增强MRI灌注参数间的相关性 (4) IVIM的三个参数值D、f、D*可以用来鉴别乳腺的良恶性病变,且三个参数值在不同级别的乳腺癌中有统计学差异。 (5)D值与Ktrans、Kep、Vp间呈明显负相关；f值与Ktrans,Kep及Vp间呈正相关表现,f值可以用来评价肿瘤组织内的血容量分数。 4.3乳腺IVIM灌注参数及弥散参数与乳腺癌预后因子的相关性研究 (6) IVIM的参数D值在DCIS和不同级别的乳腺IDCs(1、2、3级)间存在明显不同,级别越高,D值越低；D值与Ki67表达间存在负相关。 (7) IVIM的参数f值在HER2阳性组与阴性组间明显不同。 (8) IVIM参数值D、f及D*在三阴乳腺癌与非三阴乳腺癌组中明显不同,D、D*值在三阴乳腺癌组中明显较低,而f值则明显较高。 (9) IVIM参数值D、f及D*与肿瘤的大小、是否伴有淋巴结转移、ER/PR表达间无明显相关性；D值、D*值与HER2是否表达间无相关性。
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【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R737.9;R445.2

【参考文献】