中晚孕期胼胝体缺失超声相关间接征象系列研究及早孕期筛查胼胝体缺失高危人群新方法探索

发布时间：2018-03-15 11:45

本文选题：超声　切入点：产前　出处：《南方医科大学》2014年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：胼胝体缺失(Complete Agenesis of corpus callosum, ACC)是胼胝体在发育的任何阶段出现障碍,而导致胼胝体的形态、结构、面积等产生一系列改变并对神经系统及神经外系统产生影响的疾病。在一般人群中ACC发生率约0.1‰～7‰,而在神经系统发育迟缓人群中其检出率高达2%-4%。胼胝体作为大脑半球间最大的有髓神经纤维连接,其辐射面非常广泛,纤维投射区域可达：前额叶、中央前回的运动区和辅助运动协调区、主体感觉皮质区、顶叶、枕叶、颞叶。由于与各脑叶及皮质区联系紧密胼胝体受损时可导致相应受累区域功能障碍,如胼胝体缺失除可导致大脑半球间信息传递受限外,还可并发其他神经系统障碍,如癫痫、孤独症、运动行为异常、学习障碍、社交障碍、中-重度神经或智力发育迟缓等。神经系统异常患儿约67%可合并ACC。且ACC还常合并有其他综合征或遗传性疾病,有研究表明ACC与50-200种遗传综合征、胎儿酒精综合征等高度相关,同时也与非整倍体染色体异常、单基因疾病或复杂型颅脑异常疾病关系密切。另外,孕育一名ACC患儿将给其家庭带来巨大的精神压力及经济负担。因此,探索安全有效的胼胝体产前筛查方法不仅是早期发现其他神经系统或神经系统外畸形的重要线索,也是保护我国有限医疗资源,关乎提高人口素质的重要课题。目前认为核磁共振成像(MRI)是晚孕期胎儿ACC的首选诊断方法,其具有多角度、多层面成像,不受羊水及孕妇体型、胎儿体位影响等特点。然而MRI价格昂贵,需在孕28周后才能检查,目前在国内不易被孕妇所接受,因而不能做为产前常规筛查手段。超声检查虽与MRI相比具有一些局限性,但其具有更安全、方便,早期诊断,可实时成像、反复动态观察等优势,是产科一项非常重要的不可替代的影像检查手段,现今在产科疾病的诊断、筛查、监护尤其在产前胎儿畸形筛查中起重要作用。有经验的超声科医生可通过详细的超声检查明确诊断ACC,其准确率与MRI相似。因此,超声检查诊断ACC是一种经济、安全、可重复的检查手段,且完全具备有效性及可行性,在产前诊断领域具有不可替代的作用,对降低出生缺陷率、稳定社会发展具有重大的意义。胝胼体属于神经系统发育中较晚发育的结构,从孕8-10周开始发育,到孕18-20周发育完全。根据胼胝体发育停滞的胚胎时期又可将ACC分为完全型胼胝体缺失(CACC)和部分型胼胝体缺失(PACC)两类。早在上世纪80年代初,已有宫内诊断胼胝体缺失的报道。上世纪90年代研究者们通过分析ACC新生儿颅脑超声声像图特点,总结出产前超声筛查ACC间接声像图及诊断ACC直接声像图特点。中孕期(18-24周)母体宫腔内羊水量适中,透声好,胎儿大部分结构均已发育完全,超声对胎儿结构辨识度高,被公认为是胎儿结构畸形筛查的最佳时期。孕期胎儿畸形的总体检出率达45%。因胼胝体胚胎发育特点为孕18-20周才发育完全,故孕20周后才能明确诊断胼胝体缺失。目前产前超声诊断ACC的孕周也多为中晚孕期,以直接征象为诊断切面,以间接征象为筛查、辅助诊断切面。但因胎儿体位、颅骨骨化等影响,常使ACC产前超声直接声像较难获取,致颅内结构显示不清,图像质量明显下降。因此临床上常使用ACC相关产前超声间接声像做为筛查ACC的重要切面,以警示超声医师进行系统的颅脑神经系统检查。然而,这些产前超声间接声像并非在每个ACC受累胎儿都全部出现,而是根据受累情况及其周结构改变不同而不同,但是这些产前超声间接声像中哪种超声间接声像最常见,相互之间有无存在相关性,不同类型ACC的产前超声间接征象表示是否存在差别等均无从知晓,国际上尚无此类文献报道。另外,产前超声诊断ACC近20年来,诊断孕周一直停留在中晚孕期,以中孕期为主,诊断时间并无明显提前。早孕期(11-13+6周)超声筛查兴起于20世纪90年代初,经过十多年的探索,使得早孕期超声检查得到迅猛发展,畸形检出率不断升高。孕期胎儿异常的总患病率为1.6%,其中40.8%可以在早孕期诊断,检出率与中孕期相近。本课题组既往研究显示,早孕期超声诊断胎儿畸形的灵敏度约75.9%,特异度为98.5%,阳性预测值达65.6%。2011年英国胎儿基金会主席Nicolaides提出早孕期可筛查出来的畸形有前脑无叶无裂畸形、露脑畸形、无脑儿、脐疝、膈疝、单心室、腹裂、体蒂异常、巨膀胱、致死性骨发育不良等严重畸形。这些都说明,早孕期进行产前畸形筛查是可行的。但是目前国际上鲜有早孕期筛查胼胝体异常高危人群的报道。本课题拟选用产前诊断为ACC胎儿作为研究对象,通过总结ACC胎儿产前超声间接征象声像图特点,探索间接征象的出现概率、相互间作用关系及其与不同类型ACC之间的关系；另外本课题还拟选用正常胎儿、产前诊断为ACC、前脑无裂畸形(holoprecephaly,HPE)胎儿做为研究对象,通过回顾性分析其早孕期NT图像中胎儿间脑结构及大脑镰结构的关系,探索早孕期筛查胎儿ACC高危人群的新指标。本课题拟通过以上研究,早期筛查出ACC胎儿及神经系统、神经系统外异常的高危人群,对其进行产前监控及早期诊断,降低漏诊率,为降低新生儿出生缺陷率、提高国民综合人口素质做出应有贡献。第一部分胼胝体缺失相关超声间接征象总结[目的]产前诊断ACC主要依靠于其超声直接征象来确定,而由于胎儿胎位及颅骨骨化等因素使得直接征象较难获取,且ISUOG推荐以横切面扫查做为颅脑常规扫查方法。因此实际操作中常通过评估与ACC相关超声间接征象(透明隔腔缺如、侧脑室扩张、第三脑室扩张上抬、“泪滴状”侧脑室、“三线征”)来筛查ACC高危人群,当高度怀疑ACC时再努力获取其直接征象诊断ACC。而这些超声间接征象的出现概率、相互关系尚不完全清楚,不同类型ACC产前超声间接征象表现特点均未知。因此,本研究拟通过分析产前明确诊断ACC的胎儿,总结ACC相关产前超声间接征象的特点,探讨其出现概率和相关关系,以及不同类型ACC产前超声间接征象表现特点,为产前准确筛查及诊断ACC胎儿提供更多依据。[方法]2011年01月01日至2013年12月31日在南方医科大学附属深圳市妇幼保健院产前Ⅲ级超声检查怀疑ACC胎儿103例,选择其中经产前MRI或尸检明确诊断ACC的胎儿65例(CACC=51例,PACC=14例)入组,回顾总结65例ACC胎儿产前超声图像,详细记录超声图像特征、产前超声间接征象显示情况；并总结65例ACC胎儿的合并其他畸形情况、实验室检查结果、随访结局等信息。所有数据采用SPSS20.0软件包进行统计学处理。[结果]1.这103例可疑ACC胎儿中70例(68%)获胎儿颅脑正中矢状切面图像,其中59例获得胼周动脉走形声像图。2.65例ACC胎儿中,61例引产,有4例产前诊断为单纯型ACC的胎儿足月分娩。对此4例新生儿进行随访,随访时间为2个月-2岁1个月,随访结局均良好,未见明显异常。3.此65例ACC胎儿中,约63.1%(41/65)胎儿首次超声确诊孕周28周。4.65例病例中共15例胎儿行染色体检查,染色体异常率为26.7%；其中11例染色体结果显示正常,4例胎儿染色体异常：2例18-三体,1例5-p缺失,1例46,XX,t(1;8)(q32.3;q24.1)。5.65例ACC胎儿中有75.4%(49/65)合并有其他异常,其中56.9%(37/65)合并颅内异常,43.1%(28/65)合并颅外异常。颅内异常以脑积水、Dandy-Walker畸形为多,颅外异常以心脏畸形为多；CACC组和PACC组胎儿在合并颅内外畸形上表现并无显著差异。6.根据65例产前诊断ACC胎儿的产前超声图像总结,得出ACC相关产前超声间接征象的出现概率从高到低排列为：侧脑室扩张61例(93.8%),透明隔腔缺如51例(78.5%),第三脑室扩张上抬49例(75.4%),“泪滴状”侧脑室42例(64.6%),“三线征"39例(60%)。7.5组产前超声间接征象中除了侧脑室扩张与“三线征”、“泪滴状”侧脑室间不存在线性相关关系外,余间接征象两两之间均存在线性正相关关系,其中“三线征”与“泪滴状”侧脑室、透明隔腔缺如与“泪滴状”侧脑室、透明隔腔缺如与第三脑室扩张上抬间线性相关性较大(r=0.775、0.708、0.569,P均0.001)。即“三线征”出现(或不出现)时常伴有”泪滴状”侧脑室的出现(或不出现),透明隔腔缺如出现(或不出现)时常伴有”泪滴状”侧脑室及第三脑室扩张上抬的出现(或不出现)。8.CACC组主要表现为透明隔腔缺如,而PACC组透明隔腔可见,两者差异具有统计学意义(P0.05)；与PACC组相比,CACC胎儿出现侧脑室扩张、第三脑室扩张上抬、“泪滴状”侧脑室、“三线征”的概率明显更高(P0.05)。9.CACC胎儿透明隔腔缺如、侧脑室扩张、第三脑室扩张上抬、“三线征”、“泪滴状”侧脑室同时出现的情况最多,概率为62.8%(32/51)；其次为透明隔腔缺如、侧脑室扩张、第三脑室扩张上抬同时出现,概率为17.6%(9/51)。而PACC胎儿的透明隔腔均可见,仅出现侧脑室扩张的情况最多,概率为43%；其次为侧脑室扩张、第三脑室扩张上抬同时出现,概率为21.4%(3/14)；另外,无任何产前超声间接征象出现的情况概率也为21.4%(3/14)[结论]1.产前筛查出ACC胎儿诊断时机以中孕期为主。2.ACC胎儿大部分合并有颅内及颅外畸形,且部分ACC胎儿常合并有染色体异常,这都将影响胎儿的预后。3.侧脑室扩张在ACC中出现的概率最高,当发现这两者异常时应想到ACC可能。大部分间接征象相互间具有一定相关关系,其中以“三线征”及“泪滴状”侧脑室的相关性最大,即“三线征”出现(不出现)时常伴有“泪滴状”侧脑室的出现(不出现)。4、CACC组及PACC组在ACC相关间接征象的显示上存在差异,CACC大部分合并有产前超声间接征象,产前更易被筛查出；而PACC常较少合并间接征象,甚至有部分PACC胎儿产前无任何超声间接征象表现,因此产前PACC更易漏诊。另外“三线征”及“泪滴状”侧脑室在CACC出现概率较高,而在PACC出现概率较低或不出现,这可能对产前筛查时提示CACC或PACC具有指示意义。以上结论显示,胼胝体缺失相关超声间接征象对ACC胎儿产前筛查具有非常大的价值。产前超声检查时若出现这些相应征象,对警示ACC具有重要的作用。另外,ACC胎儿常合并有其他畸形或染色体异常,产前诊断ACC对发现一些不常见、易漏诊的畸形及评估胎儿预后具有重要提示意义。第二部分早孕期筛查胼胝体缺失高危人群新方法探索第一章建立深圳地区胎儿间脑径及大脑镰径正常值[目的]早孕期胎儿颅脑正中矢状切面上可显示第三脑室及间脑结构,而前者异常在产前胼胝体相关超声间接征象出现概率较高。本研究拟通过超声测量早孕期正常胎儿颅脑间脑相关结构,为探索早孕期(11-13+6周)筛查ACC高危胎儿提供依据。[方法]选择2013年06月01日至2013年10月31日在我院行产前超声中孕畸形筛查未见明显异常,随访至出生后未见明显异常,且在我院超声科存有早孕期(11-13+6周)NT图像的胎儿纳入研究。分别测量胎儿早孕期间脑径(midbraindiameter,MD)、大脑镰径(falx diameter, FD),并行间脑径/大脑镰径比值(midbrain to falx diameter ratio,MD/FD比值)计算,研究其与孕龄、头臀长的关系,并建立不同孕龄、头臀长胎儿各间脑相关结构参数的正常参考值,对各参数与头臀长绘制散点图、进行相关和回顾分析,选择最优方程,制定早孕期胎儿颅脑正中矢状切面MD、FD及MD/FD比值的正常范围。所有数据采用SPSS20.0软件包进行统计学处理。[结果]总共620例胎儿纳入研究。胎儿早孕期颅脑正中矢状切面间脑相关结构随孕龄增加的变化：MD与MD/FD随孕龄的增加呈增大趋势(F=60.951、85.516,P均0.001),FD随孕龄的增加呈减小趋势(F=273.193,P0.001)。 MD、FD值、MD/FD比值与胎儿头臀长(crown-rump length,CRL)均呈相关关系,其中MD.FD值与CRL呈显著线性正相关(r=0.528 及 r=0.811, P0.001), MD/FD比值与CRL呈线性负相关(r=-0.506,P0.001)。正常胎儿早孕期颅脑正中矢状切面MD值范围为(5.26-6.19) cm, FD值范围为(8.04-10.41) cm, MD/FD值范围为(0.56-0.70)。大脑镰在12-13周呈现快速增长期,而间脑在11-12周增长速度最快(P均0.001)。[结论]早孕期可行胎儿颅脑正中矢状切面MD、FD、MD/FD比值的测量,正常胎儿正中矢状切面间脑相关结构与头臀长有一定相关性,FD与胎儿头臀长相关性最好；建立间脑相关结构正常范围可为临床评价胎儿间脑发育情况及早期探索胎儿神经系统疾病提供依据。第二章探索颅内正常值建立的临床意义[目的]探索颅内正常值建立的临床意义。[方法]选择2011年01月01日至2013年10月31日我院产前超声中孕畸形筛查时诊断为ACC并且在我院超声科存有早孕期NT图像的胎儿为ACC组；选择2011年01月01日至2013年10月31日我院产前诊断为前脑无叶无裂畸形(Holoprosencephaly, HPE)并且在我院超声科存有早孕期NT图像的胎儿为HPE组。分别测量两组早孕期(11-13+6周)胎儿颅脑正中矢状切面MD、FD值,计算MD/FD比值,并将所有结果与前述正常范围进行验证分析。所有数据采用SPSS 20.0软件包进行统计学处理。[结果]共有5例ACC胎儿、13例HPE胎儿纳入本研究。两组早孕期胎儿颅脑正中矢状切面MD、FD值,MD/FD比值差异无统计学意义(P均0.05)。HPE胎儿早孕期NT值明显厚于正常及ACC胎儿(P0.05)。ACC及HPE胎儿颅脑正中矢状切面MD值、MD/FD比值均大于正常胎儿,且差异具有统计学意义(P0.05),80%ACC及84.6%HPE胎儿颅脑正中矢状切面FD值小于正常胎儿,差异具有统计学意义(P0.05)。ACC及HPE胎儿的MD/FD比值均大于1,而正常胎儿MD/FD比值均小于1。ACC与HPE胎儿MD值、FD值、MD/FD比值相比较,差异不具有统计学意义(P均0.05)。[结论]早孕期胎儿颅脑正中矢状切面MD、FD值,MD/FD比值可能是一个非常有潜力的产前无创性筛查ACC异常胎儿的新预测指标。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R445.1;R714.5

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