动态增强核磁共振显像监测硼替佐米对肿瘤微循环的影响

发布时间：2024-05-12 11:19

　　[研究目的]：新一代多靶向抗肿瘤药物蛋白酶体抑制剂硼替佐米已被批准用于多发性骨髓瘤和蔓状细胞淋巴瘤的临床治疗,但其在实体瘤的应用尚处临床试验阶段,明确其抗实体瘤的关键生物学机制、建立早期疗效评价指标、早期筛选对治疗有效的患者是治疗成功与否的关键。体外研究发现硼替佐米对乏氧状态下的肿瘤细胞和血管内皮细胞均有较强的选择性细胞毒性作用；临床活检标本发现其显著抑制细胞乏氧应答,降低细胞应对乏氧负荷的能力；血管内皮细胞的损伤可能影响微血管的功能,降低微循环血流,进一步加重肿瘤细胞的损伤。本研究拟1)在组织学水平明确治疗前肿瘤乏氧微环境在硼替佐米治疗肿瘤中的作用以及硼替佐米对肿瘤微循环的影响.2)探讨通过动态增强核磁共振显像监测硼替佐米对肿瘤微循环的影响,进而间接反映硼替佐米抗肿瘤生物学效应的可行性。 [研究方法]：应用已建立的含双乏氧应答报告基因--9个乏氧反应元件(hypoxia response element, HRE)驱动的单纯疱疹病毒1胸苷激酶(herpes simplex virus type1thymidine kinase, HSV1-TK)和增强型绿色荧光蛋白(enhanced...

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【学位级别】：博士

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目录
CONTENTS
摘要
ABSTRACT
符号说明
第一章 前言
    1.1 26S蛋白酶体是新一代抗肿瘤的重要分子靶点
    1.2 蛋白酶体抑制剂硼替佐米的临床应用
    1.3 硼替佐米的抗肿瘤生物学机制
    1.4 硼替佐米的乏氧特异性细胞毒性作用
第二章 材料与方法
    2.1 试剂和抗体
    2.2 细胞培养
    2.3 体外实验
    2.4 移植瘤的建立
    2.5 动物实验
    2.6 冰冻切片制备
    2.7 免疫组化染色、荧光显微镜镜检及图像分析
    2.8 DCE MRI
    2.9 统计学分析
第三章 结果
    3.1 硼替佐米有效抑制HT29-9HRE细胞的HIF乏氧应答
    3.2 硼替佐米诱导HT29-9HRE移植瘤凋亡增加、血流降低
    3.3 硼替佐米的抗肿瘤效应与治疗前肿瘤内的乏氧程度以及乏氧应答受抑有关
    3.4 DCE MRI可监测硼替佐米治疗后肿瘤微循环血流的动态变化
    3.5 DCE MRI可间接反映硼替佐米的抗肿瘤生物学效应
第四章 讨论
    4.1 硼替佐米对肿瘤细胞和血管内皮细胞的双重损伤作用
    4.2 硼替佐米对乏氧肿瘤细胞的杀伤作用
    4.3 硼替佐米对乏氧的肿瘤血管内皮细胞的损伤作用
    4.4 硼替佐米乏氧选择性杀伤作用所提供的机遇与挑战
    4.5 DCE MRI监测硼替佐米对肿瘤微循环的影响及其临床意义
第五章 附图
第六章 参考文献
综述 乏氧在蛋白酶体抑制剂硼替佐米治疗肿瘤中的作用
    1 泛素-26S蛋白酶体通路
    2 26S蛋白酶体及其抑制剂
    3 肿瘤细胞的乏氧自适应和硼替佐米对乏氧肿瘤细胞的作用
    4 硼替佐米对乏氧血管内皮细胞的作用
    5 硼替佐米乏氧选择性杀伤作用所提供的机遇与挑战
    6 参考文献
致谢
在职申请临床医学专业学位博士期间发表的论文
学位论文评阅及答辩情况
英文论文



本文编号：3971270