集癌症成像与治疗于一体的多功能CT造影剂的研究

发布时间：2017-07-31 16:15

  本文关键词：集癌症成像与治疗于一体的多功能CT造影剂的研究

  更多相关文章： 可视化治疗 多功能CT造影剂 聚吡咯 氧化钽纳米粒子 聚乳酸微泡

【摘要】：X射线计算机断层扫描(X-ray computed tomography,简称CT)是医学上常用的进行疾病诊断的成像手段之一,具有很高的空间分辨率,然而对软组织的分辨率不高,大大限制了其应用范围,因此需要在造影剂的辅助下进一步扩大其应用范围以及增加其对疾病诊断的准确性。临床上对疾病的诊断常常是基于医学影像手段,然而每种医学成像手段都有其优势但也存在无法克服的劣势。因此目前研究者们致力于研究将多种成像模式结合到一起,达到取长补短,优势互补的目的,从而得到关于疾病更多的信息,有利于对疾病进行更为精确的诊断。此外,临床上疾病的诊断和治疗是两个相对独立的过程,诊断用药和治疗用药两次用药,会给病人的新陈代谢产生更多的压力增加患者的痛苦和产生更多副作用的风险。为了克服这一严重问题,基于可视化治疗的理念,提出了将CT成像与癌症治疗有机结合的诊断治疗一体化的新概念。金纳米结构是目前研究最为广泛的CT造影剂,其相较于目前临床用的碘类造影剂具有很大优势,如X-射线衰减系数高以及优良的生物相容性等等。本研究通过二次乳化法将具有良好生物相容性的金纳米粒子装载到聚乳酸微泡中,得到了包裹金纳米粒子的聚乳酸微泡,然后采用静电吸附层层自组装技术在其表面吸附石墨烯制备得到了集CT成像、超声成像与光热治疗于一体的石墨烯修饰的装载金纳米粒子的聚乳酸微泡,实现了超声/CT双模态成像引导下的光热治疗,大大提高了疾病诊断的准确性和治疗的精确性及有效性。更重要的是,实验中通过体内外超声和CT成像实验及体内外光热杀伤肿瘤细胞的实验,证实当n=2时,微泡不仅具有很好的超声/CT成像效果而且具有很好的光热杀伤肿瘤的效果。为了降低成本以及克服微米级造影剂高剂量无法在体内有效循环的问题,本研究首先通过碱水解的方法制备得到了粒径均一的氧化钽纳米粒子(Tantalum oxide,Ta Ox,x≈1),然后通过一步分散聚合法制备得到了分散性良好、粒径大小在45 nm左右的包裹Ta Ox纳米粒子的聚吡咯纳米粒子,钽元素与金元素具有相当的X-射线衰减系数,但是价格便宜很多,大大降低了制备造影剂的成本。实验中通过体内外CT实验、体内光声实验以及体内外肿瘤细胞光热杀伤实验证实了该复合纳米粒子具有很好的CT/光声成像效果以及光热治疗的功效,同时说明了该复合纳米粒子可以在成功地在体内循环并在肿瘤部位发生有效地聚集。为了进一步增强纳米粒子在肿瘤部位的富集,本研究通过在Ta Ox纳米粒子表面连接靶分子透明质酸实现了靶向递送Ta Ox纳米粒子到肿瘤部位进行有效的肿瘤CT成像,大大提高了纳米粒子在肿瘤部位的富集。基于荧光成像具有灵敏度高的优势,可以大大弥补CT成像的劣势,实验中通过氨基-羧基反应将近红外荧光染料Cy7连接到Ta Ox纳米粒子的表面实现了荧光成像与CT成像的完美结合。根据肿瘤部位的弱酸性以及细胞内内含体和溶酶体的低p H的特性,通过戊二醛交联法进一步将盐酸阿霉素连接到纳米粒子表面制备得到了集pH响应的药物释放、荧光成像与CT成像于一体的复合纳米粒子,实现了荧光/CT双模态成像引导下的局部化疗,大大提高了肿瘤的诊治效率。由于透明质酸连接后的纳米粒子的非特异性靶向性,本研究进一步将其替换为具有特异靶向性的西妥昔单抗,使得纳米粒子在肿瘤部位的富集进一步提高,显著提高了疾病诊断的精确性和疾病治疗的有效性。综上所述,本研究中制备了一系列的基于CT成像的诊疗一体化试剂,实现了对癌症的可视化治疗,为今后CT造影剂的研究以及临床应用提供了一定的实践经验以及需要注意的问题,值得借鉴。
【关键词】：可视化治疗 多功能CT造影剂 聚吡咯 氧化钽纳米粒子 聚乳酸微泡
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R730.44
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-15
• 第1章 绪论15-30
• 1.1 课题背景及研究的目的和意义15-17
• 1.1.1 课题背景15-17
• 1.1.2 研究目的及意义17
• 1.2 CT成像17-27
• 1.2.1 CT造影剂18-23
• 1.2.2 功能CT造影剂23-27
• 1.3 存在的主要问题27-28
• 1.4 本课题的主要研究内容及技术路线28-30
• 1.4.1 主要研究内容28-29
• 1.4.2 技术路线29-30
• 第2章 实验材料与方法30-49
• 2.1 实验材料及仪器30-33
• 2.1.1 实验材料30-32
• 2.1.2 实验仪器32-33
• 2.1.3 实验动物及细胞系33
• 2.2 实验材料的制备方法33-37
• 2.2.1 石墨烯修饰装载金纳米粒子聚乳酸微泡33-35
• 2.2.2 氧化钽聚吡咯纳米粒子35
• 2.2.3 透明质酸修饰的载药氧化钽纳米粒子的制备35-37
• 2.2.4 西妥昔单抗修饰的载药氧化钽纳米粒子37
• 2.3 分析测试方法37-49
• 2.3.1 形态结构分析37
• 2.3.2 光谱分析37
• 2.3.3 粒度分布37-38
• 2.3.4 表面电位分析38
• 2.3.5 元素含量分析测定38
• 2.3.6 热重分析38
• 2.3.7 阿霉素含量测定38-39
• 2.3.8 体外超声造影成像评价39
• 2.3.9 体外CT造影成像评价39
• 2.3.10 体外光热升温效应测试39-40
• 2.3.11 体外药物释放性能评价40
• 2.3.12 细胞摄取评价40-41
• 2.3.13 细胞生物相容性的评价41-42
• 2.3.14 癌细胞杀伤效果评价42-43
• 2.3.15 体内超声造影成像评价43-44
• 2.3.16 体内CT造影成像评价44
• 2.3.17 体内荧光成像评价44
• 2.3.18 体内光声成像评价44-45
• 2.3.19 荷瘤Balb/C裸鼠动物模型实验45-48
• 2.3.20 统计学方法48-49
• 第3章 石墨烯修饰的载金微泡用于癌症的诊疗一体化49-67
• 3.1 引言49
• 3.2 石墨烯修饰的载金微泡的制备和表征49-54
• 3.2.1 金纳米粒子的制备49-51
• 3.2.2 石墨烯修饰的载金微泡的制备51-52
• 3.2.3 石墨烯修饰的载金微泡的表征52-54
• 3.3 超声/CT双模态成像和光热治疗功能评价54-65
• 3.3.1 体外/体内超声造影成像54-56
• 3.3.2 体外/体内CT造影成像56-58
• 3.3.3 体外光热升温效果58-59
• 3.3.4 对癌细胞的光热杀伤效果59-62
• 3.3.5 体内肿瘤光热治疗效果62-65
• 3.4 本章小结65-67
• 第4章 纳米级氧化钽聚吡咯粒子用于癌症可视化治疗67-88
• 4.1 引言67
• 4.2 氧化钽聚吡咯纳米粒子的制备和表征67-72
• 4.3 CT/光声双模态成像和光热治疗功能的研究72-82
• 4.3.1 体外CT成像72-74
• 4.3.2 体外光热升温及光热稳定性实验74-76
• 4.3.3 对癌细胞的光热杀伤效果76-80
• 4.3.4 体内成像效果评价80-82
• 4.4 移植瘤光热消融治疗82-87
• 4.4.1 荷瘤鼠动物模型的建立82
• 4.4.2 移植瘤的光热消融治疗82-87
• 4.5 本章小结87-88
• 第5章 透明质酸修饰的氧化钽纳米粒子用于癌症的靶向诊疗88-112
• 5.1 引言88-89
• 5.2 透明质酸修饰的载药氧化钽纳米粒子89-110
• 5.2.1 透明质酸修饰的载药氧化钽纳米粒子的制备89
• 5.2.2 透明质酸修饰的载药氧化钽纳米粒子的表征89-94
• 5.2.3 体外药物释放性能的研究94-96
• 5.2.4 体外CT/荧光造影成像96-98
• 5.2.5 体外细胞杀伤效果的研究98-99
• 5.2.6 体外细胞摄取机制的研究99-104
• 5.2.7 体内荧光/CT造影增强效果的研究104-106
• 5.2.8 体内生物分布106-107
• 5.2.9 移植瘤靶向化疗效果的研究107-110
• 5.3 本章小结110-112
• 第6章 C225修饰的氧化钽纳米粒子用于癌症的特异性靶向诊疗112-127
• 6.1 引言112
• 6.2 西妥昔单抗修饰的载药氧化钽纳米粒子的制备和表征112-117
• 6.2.1 西妥昔单抗修饰的载药氧化钽纳米粒子的制备112-114
• 6.2.2 西妥昔单抗修饰的载药氧化钽纳米粒子的表征114-117
• 6.3 CT/荧光双模态成像和化疗的研究117-126
• 6.3.1 体外CT/荧光成像性能评价117-119
• 6.3.2 体外药物释放119
• 6.3.3 细胞摄取119-122
• 6.3.4 癌细胞化学杀伤效果评价122-124
• 6.3.5 体内成像效果评价124-126
• 6.4 本章小结126-127
• 结论127-129
• 参考文献129-139
• 攻读博士学位期间发表的论文及其它成果139-141
• 致谢141-142
• 个人简历142

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