基于生物信息学挖掘卵巢癌顺铂耐药机制及潜在治疗药物

发布时间：2017-06-28 21:21

  本文关键词：基于生物信息学挖掘卵巢癌顺铂耐药机制及潜在治疗药物，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：[目的]探讨生物信息学方法挖掘卵巢癌耐药作用机制及潜在治疗药物的可行性,并实验验证潜在治疗药物对顺铂耐药卵巢癌细胞生长作用的影响。[方法]通过GEO数据库选择并下载卵巢癌顺铂耐药基因芯片数据集GSE15372(包括5个顺铂药物敏感型样本和5个顺铂药物耐药型样本)。通过R与Bioconductor软件对该数据集进行差异表达基因筛选。将筛选出的差异表达基因通过DAVID数据库进行GO注释和KEGG通路分析,使用STRING数据库进行蛋白互作网络分析并在Cytoscape软件中进行蛋白互作图形化展示。应用生物信息学工具Enrichr中Connectivity Map模块挖掘对顺铂耐药有作用的候选药物,并对候选药物的作用机制进行初步分析。在体外培养卵巢癌顺铂耐药细胞株COC1/DDP,使用MTT法检测不同时间不同浓度的血根碱对细胞增殖的影响。[结果]1.对GSE15372基因芯片数据集进行分析获得差异表达基因759个,其中上调差异表达基因454个,下调差异表达基因305个。2.通过DAVID在线工具对耐药卵巢癌差异表达基因进行GO注释和KEGG通路分析。发现454个上调差异表达基因主要涉及细胞周期、胆固醇生物合成过程、DNA的复制、甾醇生物合成过程、DNA代谢过程、胆固醇代谢过程、类固醇的生物合成过程等生物学过程,主要参与细胞周期、柠檬酸循环(TCA循环)、复制、蛋白酶体、甾体合成、萜类化合物骨架生物合成等通路,305个下调差异表达基因主要涉及间充质细胞发育、间充质细胞分化、间质的发展、酶联蛋白受体蛋白信号转导途径等生物学过程,主要参与催产素信号途径及癌多糖蛋白通路。3.通过STRING数据库、Cytoscape软件分析得到差异表达基因所编码蛋白的互作网络图,发现上调差异表达基因中关键蛋白为ACLY、DK2、CCNB1、 HSP90AA1、CDC6、AURK、ORC1、MCM5、BUB1、MCM7、CCNA2、ACTA2、 MCM4、MCM6、RRM2;下调差异表达基因中关键蛋白为JUN、EGFR、FOX、FGF2、ITGA2。4.利用生物信息学工具Enrichr中Connectivity Map模块挖掘出对顺铂耐药有作用的候选药物有血根碱(Sanguinarine)、阿扎胞苷(azacitidine)、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat)、依托泊苷(etoposide)等。5.通过分析得到与血根碱相关的差异表达基因有JUN、MT2A、TSAN13、 CXADR、DUSP1、MMP1、ESRP1、FOSB、KLF4、AREG、 ATF3,通过对这些基因的通路分析发现血根碱的抗卵巢癌耐药机制可能通过ErbB信号通路发挥作用,与该通路相关的基因为JUN、AREG。6.不同浓度血根碱作用于顺铂耐药卵巢癌细胞株COC1/DDP,与对照组相比均能明显抑制细胞生长(P0.05),不同浓度、不同作用时间的血根碱对顺铂耐药卵巢癌细胞株COC1/DDP的抑制率不同,随着时间及药物浓度的增加,对COC1/DDP细胞株的抑制率增大。[结论]1.成功筛选出卵巢癌顺铂耐药差异表达基因759个,并分别对上调及下调基因进行生物功能注释与通路分析,为该疾病的研究提供理论基础。2.成功构建了卵巢癌顺铂耐药差异表达基因的蛋白质相互作用网络图,并筛选出关键蛋白,有利于进一步研究差异表达基因的相互作用关系,为该疾病的诊断和治疗提供了研究方向。3.通过生物信息学方法挖掘出耐药卵巢癌潜在治疗药物及可能作用机制,挖掘方法合理、简便、省时,减少药物开发研究的盲目性。4.血根碱能抑制卵巢癌耐药细胞的生长,其有望成为耐药卵巢癌的治疗药物,值得进一步研究。
【关键词】：生物信息学 耐药卵巢癌 差异表达基因 功能注释 血根碱
【学位授予单位】：昆明医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31
【目录】：

• 缩略词表5-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-17
• 第一部分 卵巢癌顺铂耐药机制及治疗药物的生物信息学分析17-38
• 材料与方法17-22
• 结果22-31
• 讨论31-37
• 结论37-38
• 第二部分 血根碱对顺铂耐药卵巢癌细胞株作用的实验研究38-46
• 材料与方法38-42
• 结果42-44
• 讨论44-45
• 结论45-46
• 参考文献46-51
• 综述51-57
• 参考文献55-57
• 攻读学位期间获得的学术成果57-58
• 致谢58

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本文编号：495326