AMPK抑制ALK1介导的血管生成

发布时间：2017-12-30 06:02

  本文关键词：AMPK抑制ALK1介导的血管生成　出处：《南昌大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

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【摘要】：目的:探索AMPK对ALK1信号通路的负性调节及机制;评估AMPK激活剂对ALK1介导的血管生成的抑制作用。研究背景:血管生成是重要的生理和病理过程。异常的血管生成与肿瘤、糖尿病性视网膜病变等疾病密切相关,抑制血管生成已经成为治疗这些疾病的重要策略。目前,抗VEGF信号通路的药物已应用于肿瘤和糖尿病治疗中,虽然临床实践具有一定治疗效果,但存在耐药性和不反应性。因此,急需寻找新的抗血管生成药物靶点。ALK1是TGF-β/BMPs家族的I型受体,与血管发生及形成密切相关,是介导TGF-β家族调节血管生成的重要因子。近年来发现,抑制ALK1信号通路可作为抗肿瘤血管生成的另一重要策略。方法:(1)不同AMPK激活剂处理HUVECs细胞,Western blot检测AMPK对BMP信号转导的影响;(2)采用管腔形成(tube formation)体外检测AMPK激活剂对BMP9/ALK1介导血管生成的影响;(3)采用腺病毒感染持续性激活和显性负性失活AMPK,确定二甲双胍对BMP的信号转导的抑制作用是通过AMPK介导;(4)采用腺病毒感染持续性激活ALK1突变体,检测二甲双胍对其活性和管腔形成的抑制;(5)采用基质胶塞(Matrigel plug)分析二甲双胍对动物体内血管形成的影响;(6)通过体内疾病动物模型镭射诱导的脉络膜血管新生(laser-induced CNV)初步探讨AMPK对老年黄斑变性疾病的影响。结果:体外细胞和管腔形成实验结果显示:二甲双胍和其他AMPK激活剂能够抑制BMP9和持续性激活ALK1突变体诱导的Smad1/5的磷酸化和管腔形成。且AMPK?1永久活性突变体具有激活剂类似的效应,抑制Smad1/5的磷酸化和管腔形成;而AMPK?1显性负性突变体阻断二甲双胍的效应。免疫印迹的结果也显示,在二甲双胍抑制BMP9/ALK1信号通路的同时,观察到Smurf1表达的上调和ALK1的降解。体内血管生成动物模型Matrigel plug结果显示,二甲双胍抑制BMP9介导的血管生成,显著降低基质胶塞中的血管密度。镭射诱导的脉络膜血管新生实验发现:二甲双胍和ALK1的特异性抑制剂LDN212854一样能够显著的减少脉络膜新生血管形成。进一步的免疫双标荧光实验发现,二甲双胍治疗组,其脉络膜新生血管内细胞中ALK1的表达显著降低。结论:本研究通过体内、体外实验及老年性黄斑变性疾病动物模型的复制首次证实AMPK能够抑制ALK1介导的信号通路及血管生成。该项研究也将为二甲双胍或AMPK其他激活剂,联合抗VEGF药物用于血管生成相关性疾病的治疗,提供实验和理论依据。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R363

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本文编号：1353613