维生素D3对炎症相关结直肠癌小鼠模型肠道菌群的影响及机制探究
本文选题：炎症性肠病 切入点：炎症相关结直肠癌 出处：《北京协和医学院》2016年博士论文 论文类型：学位论文
【摘要】：研究背景炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是发生结直肠癌(colorectal carcinoma, CRC)的高危因素,其发病机制与肠道菌群失调密切相关。维生素D(Vitamin D,VitD)是甾体类激素的前体,具有调节钙磷代谢、抗感染、免疫调节和预防癌症等作用。血清VitD不足是罹患IBD的高危因素,补充VitD可减轻IBD患者疾病活动度和临床症状。VitD可能通过调节肠道菌群、改善肠道黏膜屏障功能以及调节MicroRNA表达,发挥抑制炎症和癌症的作用。目的：探究维生素D对炎症相关结直肠癌模型小鼠肠道菌群的影响及其作用机制方法：C57BL/6小鼠给予12.5mg/kg AOM(氧化偶氮甲烷,azoxymethane)和2.5%DSS (Dextran sulfate sodium,)以诱导炎症相关结直肠癌模型。干预组给予VitD3 (维生素D3,Vitamin D3)定期灌胃(60IU/g/w)。建模后12周处死小鼠,进行结肠大体成瘤评估(肿瘤数目和瘤负荷)、病理学评估(浸润深度和异型性)、小鼠处理前和处死前粪便菌群及结肠黏膜菌群的变化,并检测结肠组织E-cadherin、Vimentin、Desmin蛋白以及miR-155、miR-122、miR-21a、miR-126的表达情况。结果：VitD3能抑制AOM+DSS诱导的小鼠结直肠肿瘤数目和瘤负荷,但不能改变结直肠肿瘤的病理学特征。肠道菌群方面,小鼠粪便菌群和结肠黏膜菌群组成差异较大,结肠黏膜菌属种类显著高于粪便菌群(P0.05)。AOM+DSS建模可使小鼠粪便菌群发生显著改变,包括拟杆菌门比例升高、厚壁菌门比例下降,以及乳酸杆菌属和双歧杆菌属比例下降。VitD3干预可降低小鼠结肠黏膜菌群数量(P0.05),调节粪便和结肠黏膜菌群组成比例,包括降低粪便菌群中拟杆菌门、增加乳酸杆菌的组成比例,降低结肠黏膜菌群中普氏菌和乳酸杆菌的比例。机制探究方面,AOM+DSS建模可降低E-cadherin表达、增加Vimentin表达,VitD3干预可促进E-cadherin表达(P0.05)、抑制Vimentin表达(P0.05),改善肠道上皮细胞间黏附链接和上皮细胞功能。成瘤小鼠结肠中miR-155、miR-2、miR-122、miR-126表达升高,VitD3可显著抑制miR-155表达(P0.05)。结论：VitD3可抑制AOM+DSS诱导的小鼠结直肠肿瘤的数目和大小,调节粪便菌群中拟杆菌门、乳酸杆菌比例,以及结肠黏膜菌群中普氏菌和乳酸杆菌比例。VitD3还可通过促进E-cadherin表达、抑制Vimentin表达,以及抑制miR-155抑制炎癌转化过程。
[Abstract]:Background inflammatory bowel disease (IBDs) is a high risk factor for colorectal carcinoma, and its pathogenesis is closely related to intestinal flora imbalance. Vitamin D Vitamin D VitD is a precursor of steroidal hormones, which regulates calcium and phosphorus metabolism and resists infection. Immune regulation and cancer prevention. Serum VitD deficiency is a high risk factor for IBD. Supplementation of VitD can reduce disease activity and clinical symptoms of IBD patients. Vit D may regulate intestinal flora, improve intestinal mucosal barrier function and regulate MicroRNA expression. Objective: to investigate the effect of vitamin D on intestinal flora of inflammatory related colorectal cancer mice and its mechanism. Methods: mice were given 12.5 mg / kg AOM (oxazomethane azoxymethane) and 2.5 DSS (Dextran sulfate sodium) respectively. The model of inflammatory related colorectal cancer was induced. The intervention group was given VitD3 (Vitamin D3) by intragastric administration of 60 IUU / g / w. The mice were killed 12 weeks after the model. Colonic gross tumorigenesis was evaluated (tumor number and tumor load, pathological assessment (depth of invasion and heterogeneity), faecal flora and colonic mucosal flora before treatment and before death in mice. The expression of E-cadherin AOM protein and miR-155 miR-122 miR-21a miR-126 were detected. Results: Vit D3 could inhibit the number and load of colorectal tumors induced by AOM DSS in mice, but it could not change the pathological characteristics of colorectal tumors. The faecal microflora and colonic mucosal flora of mice were different. The colonic mucosal flora was significantly higher than that of faecal microflora P0.05. AOM DSS model could significantly change the faecal flora of mice, including the proportion of Bacteroides increased and the proportion of Mycoderma thuringiensis decreased. The ratio of Lactobacillus to Bifidobacterium decreased. VitD3 decreased the number of colonic mucosal bacteria in mice and adjusted the composition of fecal and colonic mucosal flora, including the decrease of Bacteroides in faecal flora, and the increase of Lactobacillus composition. The expression of E-cadherin was decreased by AOM DSS modeling. Increasing the expression of Vimentin and Vit D3 could promote the expression of E-cadherin and inhibit the expression of P0.05, improve the adhesion link between intestinal epithelial cells and the function of epithelial cells. The higher expression of miR-155 miR-2miR-122 miR-126 in the colon of tumorigenic mice could significantly inhibit the expression of miR-155. Conclusion: Vit D3 can inhibit the expression of miR-155. The number and size of colorectal tumors induced by AOM DSS in mice. The ratio of Bacteroides and Lactobacillus in fecal flora, and the ratio of Pueraria and Lactobacillus in colonic mucosal flora. VitD3 could also inhibit the expression of E-cadherin, inhibit the expression of Vimentin and inhibit the process of miR-155 inhibiting the transformation of inflammatory carcinoma by promoting the expression of E-cadherin.
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34;R-332
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，本文编号：1597491
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