白念珠菌质膜蛋白CaRch1对细胞质内钙离子稳态和耐药调控功能的机理研究
发布时间：2019-09-24 22:47
【摘要】：白念珠菌是人体重要的条件致病真菌,细胞内钙离子稳态对其耐药性、菌丝发育和小鼠毒力具有重要作用。白念珠菌细胞质膜蛋白CaRch1是本实验室最近发现的新型钙稳态调节因子。我们前期研究表明,CaRch1的缺失导致钙离子内流增加,胞内钙离子浓度升高和钙离子/钙调磷酸酯酶信号途径的激活,从而造成细胞对钙离子胁迫高度敏感。因此,CaRch1是钙离子内流的负调控因子。白念珠菌细胞质膜上的高亲和性钙吸收系统(High-affinity calcium uptake system,HACS;或称钙离子通道)由CaCch1、CaMid1和CaEcm7三个成分组成。HACS是胞外低钙和各种胁迫条件下钙离子内流的主要通道。前人研究表明,CaCch1、CaMid1或CaEcm7的缺失引起细胞钙内流减少,引起细胞对抗真菌药物敏感。此外,HACS任何一种组分的缺失导致白念珠菌菌丝发育发生缺陷以及对小鼠毒力严重减弱。本研究发现,CaCch1或CaMid1的缺失导致细胞对N-糖基化抑制剂衣霉素敏感,而CaEcm7的缺失则没有。HACS任何一个组分的缺失均能够抑制CaRCH1基因缺失株的钙离子敏感表型,还能够消除由于CaRCH1的缺失导致的钙离子/钙调磷酸酯酶信号途径激活。此外,CaRCH1基因的缺失导致白念珠菌细胞对衣霉素敏感,以及菌丝发育的减缓和小鼠毒力的下降。敲除CaRCH1基因能够恢复Cacch1/Cacch1或者Caecm7/Caecm7缺失株的菌丝发育和小鼠毒力缺陷。因此,CaRch1和HACS分别负向和正向调控白念珠菌胞内钙离子稳态平衡,从而共同影响其钙离子敏感性、药物耐受性以及菌丝发育和毒力。高尔基体钙泵CaPmr1是维持白念珠菌钙稳态和细胞壁完整性所必需的。本研究发现,CaRCH1基因的缺失增加Capmr1/Capmr1缺失株的钙离子敏感性及其胞内钙离子/钙调磷酸酯酶信号途径的激活程度。细胞壁成分分析结果表明,CaRCH1基因的缺失导致白念珠菌细胞壁中几丁质含量减少,激活CaMkc1介导的细胞壁完整性(CWI)信号途径。此外,CaRCH1基因缺失导致Capmr1/Capmr1缺失株细胞壁中的甘露聚糖和几丁质含量下降,进一步激活CaCek1介导的CWI途径。因此,CaRch1和CaPmr1在钙离子稳态调控、细胞壁完整性及压力应答等方面存在遗传互作。
【图文】：
图 1-2 白念珠菌的三种细胞形态 Morphologies of yeast-, hyphal and pseudohyphal forms in C. a念珠菌以二倍体形式存在，，没有发现典型的有性生：酵母态、假菌丝态以及（真）菌丝态（图 1-2）。酵形，与酿酒酵母细胞形态类似。假菌丝态的白念珠菌延长的菌体细胞形式存在，假菌丝相连成链状或分状，细胞间有不完全封闭的分隔，但分隔处没有缢的温度、营养条件（如缺乏氮源的培养基）、pH、诱葡萄糖、CO2）等，白念珠菌细胞形态会发生转变，[8]。研究证明白念珠菌的酵母态和菌丝态之间的形态念珠菌形成菌丝态细胞，更加有利于对宿主组织的侵攻击，因此，菌丝态细胞具有更强的致病力，而酵母和传播[10]。白念珠菌通过不同方式的信号转导途径及的表达，并最终达到细胞形态的转换（图 1-3）[11-1
[19]。图1-5 酿酒酵母细胞壁完整性途径示意图[19]“→”表示激活；“⊥”表示抑制Fig. 1-5 Diagram showing the HOG pathway in S. cerevisiae[19]“→”indicates activation;“⊥”indicatesinhibition1.2.2 白念珠菌中的 MAPK 信号转导途径图1-6 白念珠菌MAPK信号转导途径[27]Fig. 1-6 Main elements of the MAPK signal transduction network in C. albicans[27]在白念珠菌细胞中，具有和酿酒酵母相似的MAPK信号转导途径。目前发现白念珠
【学位授予单位】：江南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R379.4
本文编号：2541091
【图文】：
图 1-2 白念珠菌的三种细胞形态 Morphologies of yeast-, hyphal and pseudohyphal forms in C. a念珠菌以二倍体形式存在，，没有发现典型的有性生：酵母态、假菌丝态以及（真）菌丝态（图 1-2）。酵形，与酿酒酵母细胞形态类似。假菌丝态的白念珠菌延长的菌体细胞形式存在，假菌丝相连成链状或分状，细胞间有不完全封闭的分隔，但分隔处没有缢的温度、营养条件（如缺乏氮源的培养基）、pH、诱葡萄糖、CO2）等，白念珠菌细胞形态会发生转变，[8]。研究证明白念珠菌的酵母态和菌丝态之间的形态念珠菌形成菌丝态细胞，更加有利于对宿主组织的侵攻击，因此，菌丝态细胞具有更强的致病力，而酵母和传播[10]。白念珠菌通过不同方式的信号转导途径及的表达，并最终达到细胞形态的转换（图 1-3）[11-1
[19]。图1-5 酿酒酵母细胞壁完整性途径示意图[19]“→”表示激活；“⊥”表示抑制Fig. 1-5 Diagram showing the HOG pathway in S. cerevisiae[19]“→”indicates activation;“⊥”indicatesinhibition1.2.2 白念珠菌中的 MAPK 信号转导途径图1-6 白念珠菌MAPK信号转导途径[27]Fig. 1-6 Main elements of the MAPK signal transduction network in C. albicans[27]在白念珠菌细胞中，具有和酿酒酵母相似的MAPK信号转导途径。目前发现白念珠
【学位授予单位】：江南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R379.4
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 王继红;李西川;蒋伶活;;第10个溶质转运蛋白家族(SLC10)的细胞功能[J];细胞生物学杂志;2009年06期
本文编号：2541091
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