B细胞免疫应答与抗原呈递基质刚性的相关性研究

发布时间：2019-11-19 17:46

【摘要】：B细胞依赖B细胞受体(B cell receptors,BCR)识别抗原并触发BCR信号传导,进而启动免疫应答至最终发挥重要的免疫功能。体内抗原通常被呈递在拥有不同刚性性状(stiffness feature)的基质上。然而,关于抗原呈递基质的刚性性状如何调控B细胞的免疫应答,包括B细胞活化、增殖、分化及抗体应答等反应,目前仍尚未可知。为了解答上述问题,本论文使用生物可适性材料聚二甲基硅氧烷(poly-dimethylsiloxane,PDMS),制备出杨氏模量分布于20 kPa至1100 kPa之间的具有不同刚性性状的基质材料,并在其表面均一性地偶联B细胞抗原。基于此抗原呈递体系,本论文利用高速高分辨率的活细胞单分子成像等技术,系统性地分析抗原所传递的外部基质的刚性性状对B细胞株及小鼠原代B细胞免疫应答的精细调控。论文揭示抗原呈递基质的刚性性状显著地影响B细胞活化的早期分子事件。BCR及其下游信号分子Syk在免疫突触中的活化及招募,两者的时空共定位均显著偏好于高刚性抗原呈递基质。然而细胞增殖相关信号分子PI3K、Akt及Fox O1的磷酸化水平则被低刚性基质上抗原刺激后显著升高。本论文发现不同类型的刺激因子驱动的B细胞体外增殖对基质的刚性性状表现出不同嗜性,进而形成综合性的抗原呈递基质刚性性状感知系统。其中,LPS通过TLR4受体介导的B细胞增殖对基质刚性性状无偏好;CD40受体介导的B细胞增殖偏好于高刚性基质;而BCR介导的B细胞增殖则偏好于低刚性基质,此结果与上述PI3K-Akt-Fox O1信号通路在低刚性基质的高活化水平结果相一致。此外,以IgM-BCR到IgG-BCR的类别转换为代表的小鼠原代B细胞的体外分化也明显偏好于低刚性的抗原呈递基质。最后,小鼠体内免疫实验进一步证明低刚性基质呈递的抗原更好地诱导T细胞非依赖型的抗体应答反应的发生。综上,本论文研究表明抗原呈递基质的刚性性状深刻地影响与调控B细胞的活化、增殖、分化及抗体应答等一系列重要的生理过程。B细胞可整合不同刺激信号,利用复杂的基质刚性呈递系统决定下游信号的起始与传递,作用于B细胞多个生理过程,最终对免疫应答产生影响。此研究结果将给基于生物力学的疫苗研究、自身免疫疾病相关药物开发等提供部分理论依据。
【学位授予单位】：清华大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R392

【参考文献】