巨噬细胞在金黄色葡萄球菌感染过程中的极化调控的研究

发布时间：2020-02-02 14:38

【摘要】：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种常见革兰氏阳性人类共生菌,但金黄色葡萄球菌的深度入侵性感染已经成为了一个日益严重的临床问题。巨噬细胞作为哺乳动物机体对抗外来微生物入侵的第一道防线,巨噬细胞能否介导有效的宿主免疫反应对于其是否能对抗感染至关重要。尽管巨噬细胞是一种在免疫过程中扮演多种角色的多能性细胞,其在深度入侵性的金黄色葡萄球菌感染过程中,尤其在肝脏感染过程中的作用,并没有被完全阐明。机制方面,当入侵的金黄色葡萄球菌最初与巨噬细胞遭遇时,会通过其膜表面受体,尤其是toll样受体2(TLR2),诱发巨噬细胞的聚集和炎性反应。巨噬细胞的激活可以分为促炎性的M1型极化和免疫调节性的M2型极化,对于巨噬细胞在TLR2介导下的极化的调控机制,还缺乏进一步的研究。利用小鼠血液感染模型,我们发现了金黄色葡萄球菌感染过程中巨噬细胞在肝脏特定的聚集模式和其在T细胞反应中的关键角色:巨噬细胞会在肝脏中形成大量单独成团呈散在分布的炎性细胞集落。在这些集落内,巨噬细胞与T细胞呈现共定位,并且为T细胞的浸润所必须。进一步的我们利用巨噬细胞特异性敲除Forkhead box protein 01(FoxO1)蛋白的LysCre/+FoxO1fl/fl小鼠,发现金黄色葡萄球菌感染过程中的巨噬细胞M1-M2极化的平衡受到FoxO1的严格调控。巨噬细胞FoxO1敲除小鼠表现出了更高的死亡率和脏器荷菌量。FoxO1蛋白对于维持巨噬细胞的促炎性M1型极化和机体完整的T细胞反应是必须的。FoxO1的敲除不仅会减少肝脏中炎性细胞的浸润,还会损害机体的Th1和Th17型反应,造成对抗金黄色葡萄球菌感染的不力。虽然TLR2刺激对FoxO1发挥作用是必须的,然而在金黄色葡萄球菌感染时,FoxO1可以被TLR2介导激活的PI3K/Akt信号通路和激活的c-Raf/MEK/ERK信号通路所下调,从而对FoxO1的促炎性反应功能进行约束和调节。通过TLR2下游对FoxO1进行磷酸化是我们新发现的在金黄色葡萄球菌感染过程中调节巨噬细胞M1-M2极化平衡的机制。FoxO1敲除导致了 M1型趋化因子,促炎性细胞因子和表面功能分子表达的降低,在巨噬细胞中上调FoxO1的表达可以逆转这一现象。相对的,M2型标志性基因和表面分子的表达会在FoxO1敲除的巨噬细胞中出现明显的上调,并且细胞的形态和吞噬能力都会发生明显的改变。总结来看,我们的研究发现了 TLR2下游信号依赖于FoxO1的对于巨噬细胞极化的动态调节机制以及巨噬细胞的极化如何在肝脏中维持一个有效的对抗金黄色葡萄球菌的免疫反应。
【图文】：

肝脏,金黄色葡萄球菌感染,风险,心内膜炎

第一章绪论逡逑大概在８０％左右。即使使用了抗生素，死亡率也在１５％￣５０％左右，这取决于个体逡逑的年龄和健康程度，以及金黄色葡萄球菌菌株的耐药性。临床的多种手术中，金逡逑葡菌感染的风险都非常之高，例如人工关节的植入可能使患者置于高风险的菌血逡逑症关节炎的风险下，并且使患者罹患心内膜炎和肺炎的几率大大增加。逡逑而近年来有关肝脏金黄色葡萄球菌感染的案例，呈快速上升趋势，引起我们的重逡逑视。近二十年来相关研宄文章和案例报告的发表和引用，都呈井喷式增长（图１）：逡逑

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１．２．３机体对于金黄色葡萄球菌的免疫应答逡逑１．２．３．１金黄色葡萄球菌的免疫逃逸机制逡逑金黄色葡萄球菌有多重抵抗能力，使其获得免疫逃逸能力。金葡菌可以分泌逡逑多种的酶，除了抗生素抗性的，如凝固酵素（Ｃｏａｇｕｌａｓｅ），可以在血浆中造成逡逑凝血，从而包被菌体，免于吞噬细胞的吞噬。其分泌的透明质酸酶逡逑（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）可以分解透明质酸的胞外基质，帮助其扩散传播。其分泌的逡逑脱氧核糖核酸酶（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ）可以降解ＤＮＡ，酯酶（Ｌｉｐａｓｅ）可以分解脂质，逡逑葡萄球菌激酶（Ｓｔａｐｈｙｌｏｋｉｎａｓｅ）可以分解纤维，，可以突破如ＮＥＴｓ（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ逡逑ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ邋ｔｒａｐｓ）的封锁，从而帮助其传播。逡逑根据不同的金葡菌菌株，一些菌株具有分泌细胞外毒素的能力，许多种类毒素与逡逑特定种类的疾病有关。一些菌株分泌的肠毒素（Ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ）可以引起肠胃炎逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R378.11

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