重组人乳头瘤病毒九价疫苗的安全性和免疫原性研究
发布时间：2020-03-22 19:40
【摘要】：人乳头瘤病毒(HPV)属于乳多空病毒科乳头瘤空泡病毒A属、球形DNA病毒,能引起人体皮肤或黏膜的鳞状上皮细胞增殖。表现为寻常疣、生殖器疣(尖锐湿疣)等症状。随着性病中尖锐湿疣的发病率急速上升和宫颈癌、肛门癌等,HPV感染引发疾病的增多,HPV感染已经严重危害人类健康,尤其给发展中国家带来了严重的社会问题和经济负担,研制高效疫苗是防控HPV感染及其疾病的最有效方法。本课题通过动物试验对重组人乳头瘤病毒6/11/16/18/31/33/45/52/58型九价疫苗(重组HPV九价疫苗)的安全性和免疫原性进行研究,为重组人乳头瘤病毒九价疫苗的临床试验以及上市开展必要的临床前毒理研究。SD大鼠肌肉注射给予重组HPV九价疫苗单次给药毒性试验结果显示:本品以2人份剂量单次给药后,动物未见明显临床症状,体重及体重增长未见明显异常,恢复期观察结束存活大鼠大体剖检未见明显大体病理学改变。SD大鼠肌肉注射给予重组HPV九价疫苗重复给药毒性试验结果显示:本品分别以0.5人份和1人份剂量多次给药后,动物给药部位出现明显的刺激性,血液学指标EOS和EOS%数值高;本品以1人份剂量多次给药后,动物还见血液学指标MONO%数值高,血清生化检查见ALP和ALB数值低;以上毒性均具有可逆性。SD大鼠肌肉注射给予重组HPV九价疫苗生育力与早期胚胎试验及胚胎-胎仔发育毒性试验结果显示:本品分别以0.5人份和1人份剂量多次给药后,父母代雌雄大鼠未见明显毒性反应;胎仔未见致畸毒性反应。SD大鼠肌肉注射给予重组HPV九价疫苗围产期毒性试验结果表明:本品分别以0.5人份和1人份剂量多次给药后,母鼠及仔鼠均未见明显毒性。SD大鼠重复肌肉注射给予0.5人份和1人份重组HPV九价疫苗后,给药大鼠血清HPV6、HPV11、HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58抗体检测均为阳性(血清样品稀释80倍后假病毒感染抑制率≥50%),仔鼠血清HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58抗体检测均为阳性,仔鼠血清HPV6、HPV11抗体检测除个别窝的仔鼠为阴性外,其余均为阳性。以上结果提示重组HPV九价疫苗对SD大鼠有良好的免疫原性。
【图文】：
死碎片、出血、炎性细胞浸润、巨噬细胞增生及纤维细胞增生，，肌组织见多肌芽组织，肌纤维间质纤维素性渗出等组织病理学改变，提示为给予安慰剂试品引起的相关组织病理学改变。末次给药后 28 天：疫苗低剂量组和疫苗高剂量组动物给药局部表现为炎性细巴浆细胞，考虑可有淋巴细胞免疫应答反应)、纤维细胞增生、纤维组织分碎片、巨噬细胞增生等组织病理学改变。安慰剂对照组主要表现为炎性细胞浸胞)、巨噬细胞增生及纤维细胞增生等组织病理学改变。同时，末次给药后 3 天及末次给药后 28 天，个别动物坐骨神经周围组织见炎润、巨噬细胞增生的组织病理学改变，因坐骨神经邻近于注射部位，且坐骨显组织病理学改变，考虑坐骨神经周围组织出现的组织病理学改变与及与给末次给药后 3 天及末次给药后 28 天，各组动物其余各组织脏器未见明显给予照品和供试品相关组织病理学改变。
山东农业大学硕士专业学位论文 肌纤维变性坏死（阴性对照组，HE，400×）；B 肌纤维间质见细胞坏死碎片、出血、炎性细胞浸润、巨噬细胞及纤维细胞增生（安慰剂对照组，HE，200× ）；C 肌纤维间质见出血、炎性细胞浸润及巨噬细胞增生（疫苗低组，HE，200×）；D 肌纤维间质见细胞坏死碎片、出血、纤维素性渗出、炎性细胞浸润及巨噬细胞增生（疫苗量组，HE，200× ） Fibrodysplasia and necrosis of muscle fibers ( negative control group, HE, 400× ); B Myofibrostromal necrotic fragmmorrhage, inflammatory cell infiltration, macrophage hyperplasia and fibroblast hyperplasia ( placebo control group 0× ); C Bleeding, infiltration of inflammatory cells and proliferation of macrophages were observed in the myofibrostrow dose vaccine group, HE, 200× ); D Myofibrosis debris, hemorrhage, cellulose exudation, inflammatory cell infiltrad macrophage hyperplasia ( high dose group, HE, 200× )
【学位授予单位】：山东农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R392
本文编号：2595525
【图文】：
死碎片、出血、炎性细胞浸润、巨噬细胞增生及纤维细胞增生，，肌组织见多肌芽组织，肌纤维间质纤维素性渗出等组织病理学改变，提示为给予安慰剂试品引起的相关组织病理学改变。末次给药后 28 天：疫苗低剂量组和疫苗高剂量组动物给药局部表现为炎性细巴浆细胞，考虑可有淋巴细胞免疫应答反应)、纤维细胞增生、纤维组织分碎片、巨噬细胞增生等组织病理学改变。安慰剂对照组主要表现为炎性细胞浸胞)、巨噬细胞增生及纤维细胞增生等组织病理学改变。同时，末次给药后 3 天及末次给药后 28 天，个别动物坐骨神经周围组织见炎润、巨噬细胞增生的组织病理学改变，因坐骨神经邻近于注射部位，且坐骨显组织病理学改变，考虑坐骨神经周围组织出现的组织病理学改变与及与给末次给药后 3 天及末次给药后 28 天，各组动物其余各组织脏器未见明显给予照品和供试品相关组织病理学改变。
山东农业大学硕士专业学位论文 肌纤维变性坏死（阴性对照组，HE，400×）；B 肌纤维间质见细胞坏死碎片、出血、炎性细胞浸润、巨噬细胞及纤维细胞增生（安慰剂对照组，HE，200× ）；C 肌纤维间质见出血、炎性细胞浸润及巨噬细胞增生（疫苗低组，HE，200×）；D 肌纤维间质见细胞坏死碎片、出血、纤维素性渗出、炎性细胞浸润及巨噬细胞增生（疫苗量组，HE，200× ） Fibrodysplasia and necrosis of muscle fibers ( negative control group, HE, 400× ); B Myofibrostromal necrotic fragmmorrhage, inflammatory cell infiltration, macrophage hyperplasia and fibroblast hyperplasia ( placebo control group 0× ); C Bleeding, infiltration of inflammatory cells and proliferation of macrophages were observed in the myofibrostrow dose vaccine group, HE, 200× ); D Myofibrosis debris, hemorrhage, cellulose exudation, inflammatory cell infiltrad macrophage hyperplasia ( high dose group, HE, 200× )
【学位授予单位】：山东农业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R392
【参考文献】
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本文编号：2595525
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