APEX1调控人类C-反应蛋白表达机制的研究

发布时间：2020-03-25 23:20

【摘要】：C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是一类很古老的蛋白,并早于补体系统和后天免疫系统在高等动物中出现。CRP可作为模式识别受体,正常生理水平的血浆CRP含量为0.8ug/ml,刺激条件下能在6小时内快速升到5ug/ml,进而在48h后达到峰值1000ug/ml左右,CRP响应白介素6(Interleukin-6,IL-6)和白介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)的联合刺激而产生急性期。先前研究表明CRP基因启动子区rs3091244位点在各类肿瘤组织中存在高频突变,课题基于推定的生物学功能优先考虑CRP中的核苷酸多态性位点(Nucleotide Polymorphism Site,SNP),另外启动子区的动态甲基化也参与调控CRP表达,因此rs3091244作为一个CpG-SNP必然存在独特的调控机制。首先在健康人群中确定了rs3091244作为CRP的表达数量性状基因座(eQTL)的作用,其A等位具有较高的mRNA表达水平。接着使用rs3091244位点不同等位的探针鉴定出APEX1(Apurinic/Apyrimidinic Endodeoxyribonuclease 1,APEX1)可能参与CRP表达,发现APEX1作为一个负调控因子发挥作用。转录因子通常与受其调控基因的临近DNA上的增强子或者启动子区域结合,实验指出rs3091244的C与T等位相比A等位结合较多的APEX1,并以若干体外实验和细胞结合实验加以论证,而且课题证明APEX1的转录因子活性功能域独立于作为DNA修复酶活的功能域。这项研究确定了一个新的CRP表达调节因子,揭示了该调节因子由于碱基空间位阻在SNP位点具有偏向性的结合方式,并探究了APEX1作为转录因子主要参与的生物学过程以及互作的DNA类群,初探了APEX1与CRP启动子区甲基化的关联程度。
【图文】：

文献资料显示 CRP 具有促炎和抗炎RP 到达 定浓度时，它可以通过与磷酸胆碱细胞，同时它可以激活补体系统并且还通过 碎片和受损或凋亡细胞以及外来病原体的及时中被磷酸胆碱臂的抗体激活时，例如特发性血下 CRP 可能更多变成病理性的原因或表征；以及炎症性细胞因子的激活，CRP 也会使组RP 在临床上被广泛用于慢性炎症的非特异标血管、代谢综合症等多种慢性疾病强有力的风接相关[12]。构 90 年代，已通过 X-射线晶体衍射的方式以 [13]。（图 1-1）与同家族的急性期蛋白 SAP

图 1-3 DNA 主动去甲基化的循环[73] DNA 甲基化模式最显着的特征是存在 CpG 岛，即富含的 CpG 相对密度的 DNA 片段通常位于人类基因的 的计算分析预测了 29000 个 CpG 岛，早期的研究估和所有组织类型中都未甲基化，因为许多 CpG 岛位的基因上[76]。CpG 岛属于其中 种甲基化调控表达区稀疏独立的甲基化位点，CRP 基因的的甲基化调是实验室先前工作重要的部分，最初考虑检测的甲基心启动子区 500bp ，基因编码区，，内含子区以及 3'U子区上游 550bp 的 306 位、255 位、286 位、108 位期的表达。DNA 甲基化对于基因的表达调控 直是，现在主流的观点认为 5mC 主要通过改变染色质构种机制主要阐述 DNA 甲基化阻碍了转录因子与 DN
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R346

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本文编号：2600587