RNA甲基化修饰阅读器YTHDF2在造血干细胞再生和维持中的作用

发布时间：2020-05-17 11:20

【摘要】：成体造血干细胞(HSC)是维持机体在不同应激状态下,如损伤、炎症、大出血、衰老等,适时补充血液系统各组分成熟细胞以满足机体的生理需求。单细胞组学分析已揭示,造血干细胞是一个异质性的群体,其具有长期自我更新和多向分化的能力。HSC是成体干细胞中研究历史最长且机制分析最为深入的一种干细胞类别,其研究对研究其他各类干细胞(小肠、肌肉、神经、肿瘤干细胞等)以及一些血液疾病的治疗等方面,都具有重要指导意义。然而迄今为止,HSC的体外扩增还未能实现,HSC在体内的稳态维持和压力反应的分子机制也仍然有待阐明。在真核细胞中,6-甲基腺嘌呤(m6A)是至今被发现的mRNA化学修饰中丰度最高的一种甲基化修饰形式。前期的分子和生化研究发现,真核细胞中平均每条mRNA上大约存在3-5个m6A修饰。目前认为mRNA的m6A甲基化修饰是动态可逆的。因为细胞中含有m6A甲基化转移酶METTL3、METTL14和WTAP及两种去甲基化酶ALKBH5和FTO。另外,m6A去甲基化酶和甲基化转移酶的发现及相应的基因敲除小鼠的开发极大的推动了对m6A修饰在不同领域中的作用和功能的研究,而对m6A阅读器的研究相对较少。目前发现的m6A阅读器包括定位于细胞质中的YTHDF1、YTHDF2和YTHDF3,以及定位于细胞核中的YTHDC1和YTHDC2。细胞质m6A阅读器YTHDF2和YTHDF1、YTHDF3分别被报道参与mRNA的降解和翻译。然而,对m6A细胞质阅读器YTHDF2在造血干细胞中的功能研究却知之甚少。我们利用造血系统特异性YTHDF2敲除小鼠模型,分析了YTHDF2缺失后对HSC表型和功能的影响。我们发现YTHDF2缺失推动了成体HSC的增殖,并同时也增强了其自我更新的能力。进一步在5-FU和IR的造血压力下,我们也发现YTHDF2缺失可以促进成体HSC的再生和抗凋亡能力。最后我们通过转录组学发现,YTHDF2是调控Wnt通路及抗凋亡通路相关分子mRNA的降解来影响HSC的功能。本研究阐明了造血干细胞内Wnt通路及抗凋亡通路相关分子依赖于m6A读码器YTHDF2的mRNA降解机制。同时为进一步研究m6A及其相关分子的生物功能和RNA表观遗传提供了依据,也为正常生理(如干细胞干性维持和分化)或异常病理生命活动(如恶性肿瘤、衰老相关疾病等)的关联分子机制提供了新的研究方向。
【图文】：

图 1.1 造血干细胞五系分化图谱[11]1.1.1 造血干细胞与 Wnt 通路Wnt（Wingless / Integrated）信号传导途径是一组将蛋白质通过细胞表面受体把信号传递到细胞中的信号转导途径。Wnt 信号传导途径有三种，包括β-catenin 介导的经典 Wnt 途径，非经典的平面细胞极性（PCP）途径和 Wnt/Ca2+途径。此三种途径均是以 Wnt-蛋白质配体与 Frizzled 受体蛋白相结合从而激活的。Wnt 信号通路在细胞增殖、发育分化等方面都有很重要的影响。而在之前的研究中也发现 Wnt 信号通路在造血干细胞中是十分重要的。

图 1.1 造血干细胞五系分化图谱[11]1.1.1 造血干细胞与 Wnt 通路Wnt（Wingless / Integrated）信号传导途径是一组将蛋白质通过细胞表面受体把信号传递到细胞中的信号转导途径。Wnt 信号传导途径有三种，，包括β-catenin 介导的经典 Wnt 途径，非经典的平面细胞极性（PCP）途径和 Wnt/Ca2+途径。此三种途径均是以 Wnt-蛋白质配体与 Frizzled 受体蛋白相结合从而激活的。Wnt 信号通路在细胞增殖、发育分化等方面都有很重要的影响。而在之前的研究中也发现 Wnt 信号通路在造血干细胞中是十分重要的。
【学位授予单位】：杭州师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R329.2

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本文编号：2668459