佐剂诱导类风湿关节炎大鼠模型中SOCS3参与成纤维细胞样滑膜细胞增殖和凋亡中的研究

发布时间：2020-05-21 21:32

【摘要】：类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种以慢性炎症性关节病变为特点的自身免疫性疾病,特征性表现为关节疼痛、肿胀、晨僵,如不能及早控制控制病情,可引起关节结构的严重破坏,最终导致患者残疾,其症状发作时可严重影响患者的劳动能力和生活质量,是威胁人类健康的重要疾病之一。RA的发病的分子机制一直是研究的热点、难点。细胞因子信号抑制因子3(SOCS3)是STAT抑制因子(SSI)蛋白家族的成员,可作为STAT细胞因子信号通路的负调控因子,类风湿关节炎患者的滑膜细胞中存在过量表达。目的:本研究旨在阐明SOCS3基因表达在大鼠类风湿关节炎模型中成纤维细胞样滑膜细胞增殖和凋亡中的作用。方法:本研究采用20只佐剂诱导类风湿关节炎的Lewis大鼠,随机分为实验组和对照组,28天后处死实验组大鼠,收集第三代成纤维细胞样滑膜细胞,通过慢病毒表达系统将基因转导入细胞,根据转导基因不同分为实验组(SOCS3组)、对照组(空载体组)和空白组。采用MTT比色法检测细胞活力;采用流式细胞术分析细胞凋亡情况;采用酶联免疫吸附试验检测炎症因子白介素-2(IL-2),干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF-α)表达情况;采用RNA干扰技术沉默细胞中内源SOCS3的表达,检测SOCS3缺失对细胞增殖造成的影响。结果:与对照组和空白组相比,SOCS3表达组细胞增殖加强,凋亡减少,炎症因子IL-2、IFN-γ和TNF-α表达增多;在细胞内沉默SOCS3的表达,则抑制了细胞的增殖。本研究表明,SOCS3因子在大鼠类风湿关节炎模型可以显著促进成纤维细胞样滑膜细胞活力,抑制细胞凋亡。结论:1.在大鼠佐剂型类风湿关节炎模型中,慢病毒介导的SOCS3过量表达可使FLS;2.在大鼠佐剂型类风湿关节炎模型中,慢病毒介导的SOCS3过量表达抑制了FLS细胞发生凋亡;3.在大鼠佐剂型类风湿关节炎模型中,慢病毒介导的SOCS3过量表达可使炎症因子白介素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子(TNF-α)表达。4.在大鼠佐剂型类风湿关节炎模型中,利用慢病毒沉默SOCS3表达抑制了FLS的增殖。综上所述,本研究不仅在动物、细胞和分子三个水平探究了SOCS3在RA中扮演的角色,并且提示SOCS3是治疗RA的潜在作用靶点。
【图文】：

1.1.1 类风湿关节炎类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis,RA）是一种慢性炎症性关节疾病和自身免疾病，导致关节疼痛、肿胀、晨僵、骨关节严重损伤以及滑膜的免疫细胞浸润[13]。常累及手腕和手指关节，呈对称性[13]，也累计全身多个系统，如呼吸、心血管、血淋巴系统等。1800 年，巴黎的奥古斯丁·雅各布·兰德雷-波维博士(1772-1840)首次类风湿关节炎进行了描述[14]。类风湿关节炎这个术语是以希腊语为基础，意思是水关节炎和炎症性关节。到 2015 年，大约有 2450 万人患有类风湿关节炎[16]。在发达国家，这一比例在 0.到 1%之间。RA 常在中年时发病，女性的患病率是男性患病率的 2.5 倍，可于任意龄发病，以 30~50 岁为发病高峰[17]。类风湿关节炎患者罹患恶性肿瘤的风险高于普人群。如图 1.1，为 2012 年，因 RA 而死亡的患者数量在世界范围内的分布图，单为百万。

有约 10%短期发作后自行缓解，无后遗症，，约 15%在 1-2 年内出现破坏，症状缓解与发作交替出现，出现关节形态、功能的改变轻重程度、诊断类风湿关节炎，给予类风湿关节炎合理、充分的治疗，尚有可及生存质量会大大提高胞因子信号转导抑制因子 3(SOCS3)因子信号转导抑制因子 3(Suppressor of cytokine signaling 3,SOCS3)是基因编码的蛋白质，也被称为 ATOD4, CIS3, Cish3, SOCS-3, SSI-3, SS，为 SOCS3 的蛋白结构示意图[27]。1997 年 Minamoto 等人克隆了 SOC编码的蛋白分子量约 24.7kD,由 225 个氨基酸组成。该基因位于人类染，仅拥有 1 个外显子，无内含子。该基因编码的因子是 STAT 诱导的 SSI)的成员，也被称为细胞因子信号转导抑制因子(SOCS)蛋白家族。胞因子诱导的细胞因子信号负调控因子[28][29]。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R593.22;R-332

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本文编号：2674934