RNA免疫识别与抗病毒宿主防御的新调控激酶研究

发布时间：2020-05-25 04:55

【摘要】：天然免疫识别与应答,即通过模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)感知病原体上携带的病原相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)并启动下游相关免疫信号通路与应答,是机体抵抗外来病原体入侵的首道防线。细胞质核酸识别作为脊椎动物天然免疫识别的重要组分,对于宿主细胞抵御外来病毒病原体入侵具有重要作用。宿主细胞通过定位于细胞质的核酸受体,比如RIG-I样受体(RLRs)和cGAS识别病毒RNA及细胞质游离DNA,经由线粒体外膜的接头蛋白MAVS/VISA/IPS-1/Cardif或内质网膜的STING/MITA招募下游关键激酶TBK1和IKKε,促进转录因子IRF3/7磷酸化进而二聚化入核,协同转录因子NF-κB诱导生成Ⅰ/Ⅲ型干扰素,通过诱导数以百计的干扰素诱导基因(IFNs-stimulated genes,ISGs)表达,以及调控获得性免疫,建立宿主抗病毒态势。细胞质核酸免疫识别同时也是慢性炎症、自身免疫、肿瘤免疫和神经退行性疾病的重要决定因素,其活性和功能的精确调控是领域内的重点研究方向。蛋白质翻译后修饰作为调控细胞质核酸识别信号的关键方式,受到极大的关注。酪氨酸磷酸化是关键的蛋白翻译后修饰,全面参与调控细胞的生理功能。核苷激酶则在维持细胞内核苷酸稳态中具有重要作用,进而控制细胞内多种生命进程。我们的研究关注在细胞质RNA免疫识别中起关键作用的激酶及调控分子机制,特别是蛋白酪氨酸激酶和核苷(NDP)激酶这两类天然免疫调控中未曾报道过的激酶。我们的研究发现,RNA识别信号关键激酶TBK1受蛋白酪氨酸磷酸化调控,且这一调控依赖于Src家族成员Lck/Hck/Fgr。机制上,Lck/Hck/Fgr直接磷酸化TBK1 Tyr354/394位点,阻碍TBK1二聚化活化及相关信号复合体的形成。因此,CRISPR介导的Lck/Hck/Fgr敲除会显著提升宿主细胞的抗病毒防御,而其抑制剂也同样显著增强细胞,斑马鱼和小鼠的病毒防御能力。本项工作首次鉴定了直接调控TBK1活性并决定宿主抗病毒天然免疫活性的新激酶,并揭示了决定RNA免疫识别的一类新型负反馈调控。我们的研究也鉴定了定位于线粒体的NME家族核苷激酶NME4能够显著增强细胞质RNA免疫识别信号。机制上,NME4通过线粒体融合调控因子OPA1,控制线粒体动力学,从而促进RNA识别信号网络的关键接头蛋白MAVS的聚集活化,增强TBK1和下游转录因子IRF3的激活。该研究首次提出核苷激酶对于RNA免疫识别和抗病毒防御的重要调控作用和机制,并揭示了线粒体动力学在MAVS淀粉样聚集过程中的关键作用。这些工作为理解RNA免疫识别和宿主抗病毒防御机制提供了新的理论与实验依据。
【图文】：

ＭｙＤ８８邋）邋［２Ｗ（）］，ＴＲＩＦ通过招募并活化下游转录因子ＩＲＦ３和ＮＦ－ｋＢ，而ＭｙＤ８８逡逑则通过活化ＮＦ－ｋＢ，邋ＩＲＦ５和ＩＲＦ７，，诱导Ｉ／ＩＩＩ型干扰素，促炎症细胞因子和趋化逡逑因子等表达（图１．２）。逡逑４逡逑

博士学位论文逦逡逑ＳＴＩＮＧ蛋白活化过程中起着重要作用，文章报道蛋白磷酸酶Ｍｇ２７Ｍｎ２＋邋（Ｍｇ２７Ｍｎ２—邋ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌＡ，邋ＰＰＭ１Ａ）可以去磷酸化邋ＳＴＩＮＧ邋的第邋３８５邋位制ＳＴＩＮＧ二聚化活化［５７１。逡逑Ｄｅａｄ邋ｃｅｌｌｓ邋ＤＮＡ邋ｖｉｒｕｓ邋Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ邋Ｂａｃｔｅｒｉａ逡逑
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R392

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本文编号：2679603