利用分子动力学模拟和拉伸分子动力学模拟探究HIF-1α和p300之间的相互作用

发布时间：2020-07-14 15:05

【摘要】：组蛋白乙酰转移酶p300(Histone acetyltransferase p300)简称p300,是由人类p300基因编码的酶。主要用过其乙酰转移酶的功能,来调节染色体重塑进而达到调控基因转录的目的。p300在调节细胞增殖、分裂和分化的过程中起着重要作用,且p300对人类出生前后的正常发育起至关重要的作用。低氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是碱性螺旋-环-螺旋(b HLH)-PAS家族的一员。正如其名,其保持活性的条件之一为低氧。在低氧条件下,HIF-1会与p300结合并进入细胞核,共同调节基因转录。由于在癌细胞中具有理想的低氧环境,使得HIF-1与p300的相互作用频繁,从而使癌细胞中的基因转录、表达更加活跃。因此,探究HIF-1与p300的相互作用,对癌症的治疗有着很重要的生物学意义。传统分子生物学实验不能观察到蛋白的结构和势能的变化,分子动力学模拟是基于经典力学方程衍生出的一门依赖于计算机的科学研究方法,可以为传统的实验提供其所不具备的微观结构变化以及可靠的机制理论研究,弥补传统生物学方法的不足,为研究生物大分子之间的相互作用提供了强有力的理论支持。本实验使用分子动力学模拟探究HIF-1α与p300结合前后二级结构发生的一些变化以及HIF-1α从p300上解离下来的途径。使用AMBER软件分别对HIF-1α/p300复合物以及p300单体进行常规动力学模拟,观察其二级结构和一些宏观性质的变化。利用CAVER3.0预测p300通道,最后使用NAMD软件进行拉伸动力学模拟。分析拉伸分子动力学模拟实验后的数据,从而探究HIF-1α从p300上解离下来的途径。结果表明,HIF-1α/p300复合物在分子动力学模拟过程中是稳定的。在与HIF-1α结合的p300中,p300内部形成了新的氢键,使p300的结构更加稳定。这可能使得HIF-1α与p300更趋于结合,这可能癌细胞中相关基因过量表达的原因。因此破坏这种新生成的氢键可能会抑制HIF-1α与p300的结合。CAVER 3.0结果表明,HIF-1α的螺旋1,2和3分别镶嵌在p300的三条通道上(通道H1,H2,H3)。为了探究HIF-1α从p300上解离下来的途径,我们选择HIF-1α上的螺旋1,2和3作为新配体,通过其自身的通道探索HIF-1α的解离途径。结果表明,HIF-1α可以很轻易地从H3通道解离下来,却很难从H1、H2通道解离下来。H1中阻碍解离的关键氨基酸为364位组氨酸以及368位精氨酸。H2中阻碍解离的关键氨基酸为345位丙氨酸和346位天冬氨酸。而H3阻碍解离的关键氨基酸较少(351位赖氨酸)。因此H3通道可能是HIF-1α从p300上解离下来的最优途径。我们的工作为HIF-1α与p300相互作用的研究提供了新的思路,并且也为寻找HIF-1α与p300相互作用的抑制剂作用位点提供了参考,从而为通过抑制低氧诱导因子治疗癌症提供一定的理论支持。
【学位授予单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R341

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