TrkB受体激动剂改善老年猕猴视皮层的功能特性

发布时间：2020-07-17 01:20

【摘要】：老龄化问题严重影响人们的生活质量。老化会造成视觉系统的各种功能发生严重的损伤。然而之前的大量研究表明,老年人的视觉功能障碍并不仅仅是因为视光学系统的退化,因此在老化过程中,还存在着各个视觉皮层的结构和功能的衰退。过往的研究表明,老化影响了多种老年动物神经元的各个视觉功能,例如空间频率与时间频率反应特性、方位方向选择性、对比敏感度、反应变异性、反应潜伏期等。以BDNF为主的神经营养因子调控了神经环路发育和功能的几乎所有的方面,包括细胞增殖和分化,轴突和树突的生长,突触发生,突触功能和可塑性,以及一些高级认知功能。老化过程中,皮层内的BDNF水平出现明显的下降。有研究表明,初级视皮层中BDNF/TrkB信号下降与视锐度和空间对比敏感度下降具有明显的相关性。因此,老化导致的BDNF/TrkB信号系统的损伤可能是造成视觉功能下降的潜在机制。7,8-二羟黄酮是一种小分子TrkB受体激动剂。相较于BDNF,7,8-二羟黄酮能通过血脑屏障并且具有更好的药代学效力。因此,作为BDNF替代物,7,8-二羟黄酮为许多神经退行性疾病提供了新的治疗途径。本研究旨在探索7,8-二羟黄酮对于老化视皮层功能特性的影响。我们将通过静脉给药以及局部给药的方法,向老年猕猴的V2区进行外源的7,8-二羟黄酮输注。我们检测了一系列给药前后神经元反应特性的变化。结果显示:(1)空间调谐频率特性:无论是静脉给药或是局部给药,给药后神经元的空间频率调谐带宽都发生显著减小,这可能是通过提高神经元对于非最优刺激的抑制作用来实现的,提高了空间频率分辨能力;最优空间频率未发生偏移,这可能是因为我们的实验是急性给药,所引发的是短期作用。(2)对比敏感度:无论是静脉给药或是局部给药,给药后神经元的对比度阈值都发生显著减小,对比敏感度提高,说明视皮层功能性损伤得到明显改善;对比度增益也有提升,意味着兴奋—抑制系统平衡的修复。(3)反应变异性和信噪比:无论是静脉给药或是局部给药,给药后神经元的反应变异性都发生显著减小,我们推测这同样意味着兴奋-抑制系统平衡的修复;与变异性相关的信噪比显著提高,说明神经元信息处理能力得到改善。(4)噪音相关性:无论是静脉给药或是局部给药,给药后神经元群体的噪音相关性都发生显著减小,这意味着神经元群体的编码效率得到提高,信息处理的准确性增加。以上这些结果表明,7,8-二羟黄酮能显著改善老化猕猴V2区神经元的视觉功能。其可能的机制是通过修复老化造成的BDNF/TrkB信号系统的损伤,影响皮层内部的兴奋-抑制系统的平衡,进而改善神经元的各项反应特性。我们的研究为视皮层衰老的可能机制提供了一些新的见解。同时,7,8-DHF的静脉给药方法研究为老年人脑功能的恢复以及神经退行性疾病的治疗提供了新的生理学证据。
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R741;R-332
【图文】：

图１．１啮齿动物和人类Ｂｄｎｆ基因示意图逡逑图１．１：图中外显子用方块表示，内含子用线表示

＿．．邋Ｈ邋ＡＭＰＡＲ逡逑图１．邋３神经营养因子对突触功能的调控逡逑图１．３：成熟谷氨酸能突触中，神经营养因子（ＮＴｓ）具有多种的突触前和突触后调节作用。逡逑在突触前部位，ＴＲＫ信号能激活ＰＬＣ丫通路，增加细胞内Ｃａ２邋＋浓度（［Ｃａ２＋］邋ｉ）邋（１），突逡逑触蛋白的ＭＡＰＫ磷酸化（２）和ＲＡＢ３表达（３），导致突触前神经递质释放增加。ＴＲＫＢ介导逡逑的运动肌球蛋白ＶＩ邋（ＭＹ０６）－偶联蛋白ＧＩＰＣ１复合物的激活也有助于增加突触前释放（４）。逡逑在突触后部位，ＴＲＫ信号会导致电压门控Ｎａ＋邋（ＮａＶ）、电压门控Ｋ＋邋（ＫＶ）通道和ＮＭＤＡ型谷逡逑氨酸受体（ＮＭＤＡＲ）亚基的酪氨酸磷酸化，从而修饰这些通道的电导率（５）。ＴＲＫ信号也逡逑诱导Ｃａ２Ｖ妈调蛋白依赖性激酶ｎ邋（ＣａＭＫＩＩ）和蛋白激酶Ｃ邋（ＰＫＣ）的活化，磷酸化ＡＭＰＡ逡逑型谷氨酸受体（ＡＭＰＡＲ）亚基并增加其突触传递（６）。ＢＤＮＦ诱导的瞬时受体电位阳离子通逡逑道亚族Ｃ邋（ＴＲＰＣ）的激活，导致局部［Ｃａ２１邋ｉ增加，促进树突生长和树突棘成熟（７）。ＴＲＫ逡逑信号也能激活小ＲｈｏＧＴＰ酶，调节肌动蛋白细胞骨架（８）。突触后ＧＡＢＡ能突触被ＴＲＫ依逡逑赖性激活的蛋白磷酸酶２Ａ邋（ＰＰ２Ａ）抑制

本都不是ＬＴＰ真正的中介体。中介体与调节子不同，其功能直接受诱导ＬＴＰ的电逡逑活动的影响，而调节子可调节ＬＴＰ的过程和中介体，但其含量水平或功能不一定逡逑受ＬＴＰ诱导活性所调节（图１．４）。有研宄表明电活动可能引起神经营养因子的逡逑分泌，这说明神经营养因子有可能确实介导了与ＬＴＰ相关的下游突触变化。然而，逡逑也有可能ＢＤＮＦ并不在引发ＬＴＰ的通路中，而是作为活动依赖性的调控子来介导逡逑ＬＴＰ的产生（图１．４）。这两种可能性很难通过实验进行区分。逡逑神经营养因子在突触可塑性中的作用的研宄，起始于海马ＣＡ１锥体细胞中内逡逑源性ＢＤＮＦ是ＬＴＰ诱导所必须的这一发现。敲除Ｂｄｎｆ或Ｔｒｋｂ基因逡逑（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，邋１９９６；邋Ｋｏｒｔｅ，邋１９９５）或是利用ＢＤＮＦ特异性抗体或ＴＲＫＢ－ＩｇＧ功能性逡逑阻断ＢＤＮＦ信号都会损伤ＬＴＰ。这种损伤可以通过施加外源的ＢＤＮＦ或病毒调控逡逑Ｂｄｎｆ基因转录来进行修复（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，邋１９９６）。利用Ｔｒｋｂ基因点突变的小鼠的逡逑研宄发现，ＢＤＮＦ－ＴＲＫＢ调控的海马区ＬＴＰ，主要基于ＣＲＥＢ和ＣａＭＫＩＶ磷酸化的诱逡逑导（Ｍｉｎｉｃｈｉｅｌｌｏ，２００２）。重要的是，ＬＴＰ诱导刺激能引发ＢＤＮＦ分泌，这种分泌逡逑在刺激期结束后仍持续５－１２分钟

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