小脑核对失神癫痫大鼠棘慢波的调控作用

发布时间：2020-08-05 07:57

【摘要】：失神癫痫是一种由大脑皮层-丘脑网络之间异常相互震荡引起的大脑神经元过度异常放电的神经系统疾病。发作时常常伴有意识的短暂丧失和行为上的停滞,且多发生于儿童或青少年时期,给患者精神和生活造成严重的负担。失神癫痫发作时,在患者大脑双侧半球的脑电图上可以看到有2~4Hz同步的棘慢波(Spike and wave discharges,SWDs)发放,SWDs也被作为失神癫痫发作时的脑电标志,因此调控SWDs的发放就意味着调控失神癫痫的发作。最近有研究发现癫痫发作涉及皮质及皮质下结构之间广泛的网络相互作用,提示了皮质下的脑区可能是调节癫痫的潜在位点,这为调控失神癫痫的发作提供了新的思路。小脑是皮质下一个重要的脑区,有研究表明小脑核可以调控失神癫痫的发作,但是关于小脑核调控失神癫痫发作的电生理机制以及对皮层-丘脑网络的影响尚缺乏足够的证据。因此,为了进一步验证小脑核对失神癫痫发作的调控作用,我们设计实验采集了伽马丁内酯(GBL)诱导的失神癫痫大鼠模型的电生理信号,研究了GABA能神经元受体拮抗剂Gabazine和GABA能神经元受体激动剂Muscimol对SWDs发放的调控作用。主要结果如下:1、在失神癫痫大鼠小脑核给与Muscimol和Gabazine干预后,可分别增加和降低SWDs的发放频率,Gabazine同时降低了SWDs的发放时间。2、SWDs发放时的脑电能量主要集中在2~6Hz频段,Gabazine可降低SWDs发放时的能量和SWDs的发放频率。Muscimol可增加SWDs发放时的能量和SWDs的发放频率。3、失神癫痫大鼠发作时皮层-丘脑网络之间的信息交互强度异常增加,Gabazine可降低这种信息交互强度,而Muscimol可增加这种信息交互强度。4、失神癫痫大鼠SWDs发放的同步时间内,皮层-丘脑网络的神经元放电率增加,Gabazine可降低神经元的放电率,Muscimol可增加神经元的放电率。综上,本文基于电生理技术,通过药理学干预失神癫痫大鼠的小脑核,发现小脑核可以通过改变SWDs发放的频率与时间来间接调控失神癫痫的发作,同时改变了皮层-丘脑网络之间信息交互的强度以及神经元的放电率。这些结果为进一步佐证啮齿类动物小脑核参与调控失神癫痫发作提供了电生理的证据,也为临床失神癫痫患者的诊断与治疗提供了新的思路。
【学位授予单位】：电子科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R742.1;R-332
【图文】：

脑电图,大鼠模型

周期性的反复发作也是癫痫难治的主要原因之一，给患者造成精神和的伤害[3]。癫痫的发病机制极其复杂，因此，癫痫的病理生理机制是神床关注的重点。失神癫痫（Absence Epilepsy，AE）是特发性癫痫综合征的一种，属于癫痫。患者多发生于儿童或青少年时期[4]，在发作时常常伴有意识的短为上的呆滞，在脑电图（Electroencephalogram，EEG）上可以看到大脑步的 2~4Hz 棘慢波（Spike and wave discharges，SWDs）的发放。由于伴有典型的 SWDs 发放，而且有研究证实 SWDs 与皮层-丘脑网络复杂有关[5]，所以，SWDs 被作为 AE 发作的脑电标志[6]。利用动物模型来进预调控和机制研究是神经科学的重要手段，多种啮齿类动物 AE 模型的及 EEG 信号与 AE 患者具有很高的相似性，因此被广泛用于实验研究示为在 AE 大鼠模型的皮层和丘脑脑区记录到的 SWDs，图 1-2 所示 AE 患者的 SWDs，其中（a）表示典型的 SWDs，（b）、（c）代表有两典型 SWDs。

儿童,患者,发病机制

图 1-2 三种儿童 AE 患者的 SWDs（引自 F. Marten et al., 2009[8]）神癫痫的病理生理机制E 的发病机制一直是人们研究或关注的重点，但是到目前为止，它的仍然没有得到统一。现在研究最多并且报道最多的发病机制包括由经递质、神经胶质细胞等功能异常引起。尽管其病因复杂，但癫痫神经元活动的异常增加。子通道机制。该理论认为丘脑的震荡节律与低电压激活的 T 型钙离要关系。T 型钙通道 α1 亚单位（Cav3）由 Cacna1G（Cav3.1/α1G），C3.2/α1H）和 Cacna1I（Cav3.3/α1I）这三个基因编码[9, 10]，他们分别在丘脑中继核大量表达，而许多证据都表明这些基因的过表达会导致 A状[11-13]。除此之外，研究表明超极化激活的环核苷酸门控阳离erpolarization-activated cyclic nucleotide-gated cation channel，HCN）与关系[14, 15]，HCN 在哺乳动物中有四种亚型，他们分别在大脑不同位置

皮质下,丘脑,皮层,苍白球

1-3 皮质下与 AE 调控相关的脑区。（改自 A.D. Norden et al., 2002[节与失神癫痫是大脑皮质下的一个重要脑区，由纹状体、苍白球、黑质组成。基底节被证实可以间接调控 AE 的发作。传统的观点纹状体-苍白球-底丘脑核-丘脑-皮层”这条间接通路来调控近有实验表明苍白球外侧部（Globus pallidus external seg投射到皮层的抑制性投射通路，即“Gpe-皮层”投射通路-丘脑网络[40, 41]。表明 Gpe 作为基底节的一个重要核团在着关键的作用。除此之外，底丘脑核还存在一条直接通路质”投射通路，它已经被证明可以直接调控皮层-丘脑网络底节作为皮质下一个重要的脑区在调控 AE 的发作中有着经科学研究也发现了基底节可以对 AE 进行调控。2002 年皮层-丘脑网络平均场模型”，指出皮层-丘脑间的传递延迟能诱导 SWDs 的产生[43-46]。本实验室基于生物物理的方法

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