老年人冠心病合并2型糖尿病共病特点和基因多态性关联研究

发布时间：2020-09-29 21:12

　　研究一增龄对冠心病合并2型糖尿病共病患病风险和临床特点的研究背景冠心病合并2型糖尿病共病在老年人中广泛存在,且严重危害人类健康,是国民经济的重大负担。临床上冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病的患病率有随龄增长逐渐升高的趋势。然而增龄,尤其是老年人在不同的年龄段患冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病的风险是否有显著性差异?这些差异有哪些特点,仍然不清。因此,本研究主要探索增龄对冠心病合并2型糖尿病共病的患病风险和临床特点的影响。方法本研究共计纳入研究对象1 033例,分别是冠心病合并2型糖尿病组230例,2型糖尿病组130例,冠心病组249例,对照组424名。本研究采用了病例-对照和单病例研究设计,对冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病患者不同年龄组进行比较,分析不同年龄组人群随年龄增加的患病风险。同时测量和检测体质指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和空腹血糖(FPG)水平,评价不同年龄组人群随年龄增加临床特点的变化。结果1.增龄对冠心病合并2型糖尿病患病风险的影响增龄显著增加了冠心病合并2型糖尿病的患病风险(P0.05)。与60岁对照比较,60～69岁和≥70岁冠心病合并2型糖尿病患者患病风险明显增高,分别为(OR=4.14,95%CI:2.60～6.60,P=0.000)和(OR=11.50,95%CI:7.18～18.42,P=0.000),≥70岁比60～69岁冠心病合并2型糖尿病患者患病风险增加了 2.78倍。2.增龄对冠心病合并2型糖尿病危险因素的影响与60岁冠心病合并2型糖尿病患者比较,60～69岁和≥70岁冠心病合并2型糖尿病患者高血压风险明显增高(P0.05)。3.增龄对2型糖尿病患病风险的影响与60岁对照比较,≥70岁2型糖尿病患者患病风险明显增高(OR=3.80,95%CI:2.39～6.04,P=0.000),但60～69岁2型糖尿病患者患病风险无显著差异(P0.05)。4.增龄对2型糖尿病危险因素的影响60岁2型糖尿病患者比较,≥70岁2型糖尿病患者高血压风险明显增高(P0.05),但高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL-C血症和混合型高脂血症风险减低,差异有统计学意义(P0.05)。5.增龄对冠心病患病风险的影响与60岁对照比较,60～69岁和≥70岁冠心病患者患病风险无显著差异(P0.05)。6.增龄对冠心病危险因素的影响与60岁冠心病患者比较,≥70岁冠心病患者超重、高尿酸血症、高甘油三酯血症和低HDL-C血症风险减低,差异有统计学意义(P0.05)。结论1.增龄显著增加了冠心病合并2型糖尿病的患病风险。冠心病合并2型糖尿病患者随年龄增加高血压风险明显增高。2.增龄显著增加了 2型糖尿病患病风险。2型糖尿病患者随年龄增加高血压风险增高、高脂血症风险减低。3.冠心病患者随年龄增加超重、高尿酸血症、高脂血症风险减低。综上所述,本研究揭示了增龄对冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病和冠心病患病的影响,提示着对老年人进行有针对性的预防和治疗,具有重要的临床意义。研究二冠心病合并2型糖尿病共病的基因多态性关联研究背景越来越多的研究证明,冠心病与2型糖尿病之间可能存在共同的发病基础——“共同土壤”,即基因和代谢水平有共同的发病机制,然而其遗传病因学一直不清。考虑到2型糖尿病与冠心病之间较强的关联性,推测2型糖尿病相关的遗传变异也是冠心病重要的危险因素。因此,本研究主要探讨中国北方人群2型糖尿病相关基因单核苷酸多态性(SNPs)与冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病的相关性,以便为理解其共同遗传机制提供一些新的依据。方法本研究采用病例-对照和单病例研究设计,本研究过程分为识别和验证两部分,第一部分检测2型糖尿病相关的12个基因中的21个SNPs,结果识别了 3个SNPs为:肝细胞核因子-1β(HNFIB)基因rs4430796、细胞周期素依赖性蛋白激酶5调节亚单位相关蛋白1类似物1(CDKAL1)基因rs4712524、含卷曲螺旋螺旋卷曲螺旋螺旋域2假基因9(CHCHD9)基因rs13292136。第二部分进行扩大样本验证研究。本研究共计纳入了 1 033名受试者,分为4组:冠心病合并2型糖尿病230例,2型糖尿病患者130例,冠心病患者249例,对照424名。采用高分辨率熔解曲线和Sanger测序的方法检测上述3个SNPs,本研究同时观察比较了体重指数(BMI)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和空腹血糖(FPG)水平,评估HNFIB基因rs4430796、CDKAL1基因rs4712524、CHCHD9基因rs13292136基因多态性与上述临床指标的相关性。结果1.HNFIB基因rs4430796与疾病和危险因素的关联研究本研究经多种遗传学分析显示冠心病合并2型糖尿病组HNFIB基因rs4430796与对照组相比差异均有统计学意义(P0.05)。证据分别来自等位基因(OR=1.45,95%CI:1.07～1.97,P=0.017)、显性模型(OR=1.65,95%CI;1.18-2.31,P=0.004)、隐性模型(OR=2.39,95%CI:1.39～4.11,P=0.001)和加性模型分析(OR=2.72,95%CI:1.55～4.76,P=0.000)。携带G突变位点患者(GG+AG)与野生型(AA)患者比较:冠心病合并2型糖尿病组患者低HDL-C血症风险增高(OR=1.81,95%CI:1.05～3.13,P=0.032);2型糖尿病组患者高尿酸血症风险增高(OR=3.43,95%CI:1.11～10.55,P=0.025);冠心病组患者超重风险减低(OR=0.53,95%CI:0.31～0.90,P=0.019)。2.CDKAL1基因rs4712524与疾病和危险因素的关联研究本研究经多种遗传学分析显示冠心病合并2型糖尿病组CDKAL1基因rs4712524与对照组比较差异有统计学意义(P0.05)。证据分别来自显性模型(OR=1.59,95%CI:1.05～2.41,P=0.027)和超显性模型分析(OR=1.79,95%CI:1.25～2.56,P=0.001)。冠心病组CDKAL1基因rs4712524与对照组比较,其隐性模型分析有统计学意义(OR=0.63,95%CI:0.41～0.98,P=0.039)。携带G突变位点患者(GG+AG)与野生型(AA)患者比较:冠心病合并2型糖尿病组患者超重风险减低(OR=0.39,95%CI:0.19～0.81,P=0.009);2型糖尿病组患者高FPG血症风险增高(OR=3.04,95%CI:1.01～9.19,P=0.040)。5.CHCHD9基因rs13292136与疾病和危险因素的关联研究冠心病合并2型糖尿病、2型糖尿病、冠心病组CHCHD9基因rs13292136与对照组相比基因型和等位基因差异均无统计学意义(P0.05)。携带T突变位点患者(CT)与野生型(CC)患者比较:冠心病合并2型糖尿病组高 FPG 血症风险增高(OR=14.85,95%CI:5.01～44.06,P=0.000)。结论本研究发现并证明:HNF1B基因rs4430796和CDKAL1基因rs4712524与中国北方人群的冠心病合并2型糖尿病的易感性相关;且CDKAL1基因rs4712524与冠心病相关。
【学位单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R541.4;R587.1
【部分图文】：

照片,视神经,大鼠,透射电镜

逡逑图１．１大鼠眼底照相。Ａ：正常对照组，视乳头无水肿；Ｂ：模型组第３天，视乳头逡逑明显水肿；Ｃ：模型组第７天，视乳头水肿减轻。逡逑２．视神经超微结构改变逡逑电镜下，正常的大鼠在４周时电镜表现正常。视神经由结缔组织分割成的大小逡逑不等的神经纤维束构成（图１．２Ａ）。视神经束ＲＧＣｓ的轴突排列规整，分布均匀，无逡逑水肿及胶质增生（图１．２Ｂ、Ｃ、Ｄ）。逡逑W＿逡逑画圈逡逑图１．２正常对照组大鼠４周时视神经透射电镜照片。Ａ：邋ＲＧＣｓ轴突被结缔组织分隔逡逑成束状（ｂａｒ：２ｕｍ）；邋Ｂ：邋ＲＧＣｓ轴突无明显水肿（ｂａｒ：邋ｌｕｍ）；邋Ｃ：视神经内无胶质增逡逑生（ｂａｒ：邋１邋ｌｉｍ）；邋Ｄ：邋ＲＧＣｓ邋髓鞘未见倜亡反应（ｂａｒ：０．５邋ｗｍ）。逡逑１２逡逑

眼底,大鼠,视神经,轴突

２．视神经超微结构改变逡逑电镜下，正常的大鼠在４周时电镜表现正常。视神经由结缔组织分割成的大小逡逑不等的神经纤维束构成（图１．２Ａ）。视神经束ＲＧＣｓ的轴突排列规整，分布均匀，无逡逑水肿及胶质增生（图１．２Ｂ、Ｃ、Ｄ）。逡逑W＿逡逑画圈逡逑图１．２正常对照组大鼠４周时视神经透射电镜照片。Ａ：邋ＲＧＣｓ轴突被结缔组织分隔逡逑成束状（ｂａｒ：２ｕｍ）；邋Ｂ：邋ＲＧＣｓ轴突无明显水肿（ｂａｒ：邋ｌｕｍ）；邋Ｃ：视神经内无胶质增逡逑生（ｂａｒ：邋１邋ｌｉｍ）；邋Ｄ：邋ＲＧＣｓ邋髓鞘未见倜亡反应（ｂａｒ：０．５邋ｗｍ）。逡逑１２逡逑

照片,大鼠,轴突,照片

逑造模４周后，电镜下可见视神经ＲＧＣｓ轴突密度减少且形态差异较大（图１．邋３Ａ、逡逑Ｂ），邋ＲＧＣｓ轴突间视神经胶质瘢痕增生明显（图１．３Ｂ），可见较多的洋葱样小体，ＲＧＣｓ逡逑轴突凋亡明显，髓鞘崩解（图１．３Ｃ、Ｄ）。逡逑＿W逡逑图１．邋３模型组大鼠４周时视神＿射电镜照片。Ａ：邋ＲＧＣｓ轴突大小、形态不一（ｂａｒ：邋１逡逑ｙｍ）；邋Ｂ：邋ＲＧＣｓ轴突密度减少，轴突间胶质增生（ｂａｒ：ｌｕｍ）；邋Ｃ：轴突凋亡形成的逡逑洋葱样小体（ｂａｒ：０．邋５ｙｍ）；邋Ｄ：处于不同调亡阶段的ＲＧＣｓ轴突（ｂａｒ：０．邋５ｙｍ）。逡逑３．邋ＲＧＣｓ分布逡逑荧光显微镜下见正常对照组（图１．４Ａ）荧光点分布较均匀，ＲＧＣｓ分布与视网逡逑膜大血管走形相似，呈现出沿视盘向四周放射状排列的特点。盘周（图１．４Ｂ）及中逡逑周部（图１．４０的ＲＧＣｓ排列较紧密，周边部（图１．４Ｄ）的ＲＧＣｓ排列则相对稀疏。逡逑１３逡逑

【参考文献】