组蛋白去甲基化酶UTX的研究进展

发布时间：2020-10-19 18:26

　　 UTX是一种含有多个TPR结构域和一个JmjC催化结构域的组蛋白修饰酶,主要负责去除H3K27位点的二/三甲基化。在分子机制上,UTX一方面可通过其去甲基化酶活性降低靶基因启动子或增强子上的H3K27me2/3水平,另一方面可与MLL3/4形成复合物调控增强子的H3K4甲基化水平,从而促进基因转录。此外,UTX还可以通过与组蛋白乙酰转移酶p300或去乙酰化酶HDAC1相互作用从而调控组蛋白乙酰化水平,进而影响基因转录。在生理病理方面,UTX主要参与生长发育、组织分化、免疫以及代谢等生理过程,并调控多种疾病如歌舞伎综合征、癌症等疾病的发生发展。该文对UTX的最新研究成果进行总结,并就其在疾病治疗中的可能作用展开讨论。
【部分图文】：

UTX(即KDM6A)是KDM6家族中的一员,该家族的其他2个成员为KDM6B(JMJD3)和KDM6C(UTY)[4]。UTX包含1个具有去甲基化酶活性的JmjC结构域,以及6个TPR(tetratricopeptide repeat)结构域(图1A)。JmjC结构域在Fe2+和α?酮戊二酸存在的条件下可催化H3K27上甲基的氧化反应,从而去除该位点的甲基化[5],而TPR结构域则参与蛋白质与蛋白质之间的相互作用[6]。UTY(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeat,Y chromosome)与UTX的氨基酸序列高度同源(86%),而UTY基因定位于Y染色体上。UTY含有与UTX相似的TPR和JmjC结构域,但由于其JmjC结构域关键位点上氨基酸的不同导致其去甲基化酶活性极低[4-5]。研究发现,全身敲除Utx的雌鼠在胚胎发育第12天左右死去;但全身敲除Utx的雄鼠可完成胚胎的正常发育,虽然仅有25%的Utx基因敲除雄鼠可存活到成年。因此,至少在胚胎发育过程中,UTY能对UTX的功能性缺失起到一定的补偿作用[7]。KDM6家族的另一个成员JMJD3的基因定位于常染色体,其所编码的蛋白同样含有JmjC结构域,并具有H3K27me2/3去甲基化酶功能,但不含TPR结构域[2,5]。虽然JMJD3与UTX同样调控H3K27me2/3的去除,但两者的靶基因并不完全相同,它们的生物学功能也存在明显差别[8-9]。最近的研究表明,UTX至少可以通过以下5种方式调控基因转录(图1B):(1)UTX作为H3K27me2/3去甲基化酶对靶基因启动子或增强子附近的H3K27me2/3进行去甲基化,促进基因的转录[10-11];(2)UTX可以与MLL3/4(mixed-lineage leukemia 3/4)形成复合物促进靶基因启动子或增强子上的H3K4甲基化,从而促进基因转录[12-13];(3)UTX与乙酰转移酶p300(E1A binding protein p300)或CBP(CREB binding protein)相互作用,增强H3K27的乙酰化,促进基因转录[14];(4)UTX与去乙酰化酶HDAC1相互作用从而导致靶基因启动子的去乙酰化,抑制基因的转录[15-16];(5)UTX一方面可以与染色质重塑复合物SWI/SNF相互作用促进染色质重塑,诱导染色质结构发生有利于转录的改变;另一方面可以与组蛋白分子伴侣SPT6结合,共同促进基因的转录[17-18]。
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