RTA调控KSHV复制与免疫逃逸机制的研究进展

发布时间：2020-11-02 12:15

　　 卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus,KSHV)属于γ疱疹病毒亚科,与多种人类恶性肿瘤等疾病密切相关。KSHV存在潜伏和裂解两种复制周期,并能够编码在γ疱疹病毒中保守的复制转录激活因子(Replication and transcription activator,RTA)来控制自身的激活。但是,RTA发挥功能的机制尚不完全明确。近年来,人们发现KSHV的RTA具有泛素连接酶的活性,能够利用人体细胞内的泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)降解多种细胞蛋白和病毒蛋白。本文对RTA操纵宿主细胞UPS调控KSHV复制与免疫逃逸机制的最新研究进展进行了综述。
【部分图文】：

自RTA发现以来，其功能机制研究多集中于前两种方式。但是随着RTA泛素连接酶功能的发现，研究人员在RTA调控裂解复制阻遏蛋白的机制研究方面不断取得突破，人们对其发挥功能的方式了解地也越发深入。2 RTA与泛素-蛋白酶体系统（UPS)

组蛋白修饰可以调节转录因子与DNA之间的联系。部分阻遏蛋白是通过调控组蛋白修饰来抑制KSHV的激活。据研究，KSHV的IE基因和E基因区域存在H3K4me3和H3K27me3两种二价组蛋白修饰，其中H3K4me3标记有利于基因转录，而H3K27me3标记则会起到抑制作用[52]。2017年，Lyu等[51]发现RTA能够操纵UPS降解锌指蛋白ZIC2，以此来调节IE基因启动子区域的组蛋白修饰，激活病毒裂解复制。ZIC2是ZIC家族中的五种蛋白质之一[51]。在KSHV潜伏期，ZIC2通过与PRC2复合体（Polycomb repressive complex 2,PRC2）直接相互作用，帮助PRC2定位到KSHV的IE基因区域，然后在PRC2的作用下，IE基因启动子区域发生H3K27me3组蛋白修饰，导致IE基因的转录被抑制[53]。在RTA存在时，RTA对ZIC2的泛素化降解作用，使得PRC2无法定位到KSHV的IE基因区域，促进转录的H3K4me3组蛋白修饰则会取代H3K27me3，激活KSHV裂解复制（图3A）。

小泛素样修饰蛋白（Small ubiquitin-like modifier,SUMO）是类泛素蛋白超家族的一员，能够与多种蛋白质共价结合，影响它们的活性、亚细胞定位以及相互作用[57]。许多细胞蛋白的功能需要类泛素化来调节。与泛素化过程相似，类泛素化过程需要SUMO激活酶、SUMO结合酶、SUMO连接酶的参与[58]。同时类泛素化蛋白又可以在SUMO靶向泛素连接酶（SUMO-targeted ubiquitin ligase,STUbL）的作用下被UPS降解[59]。因此，一些病毒会编码具有STUbL活性的病毒蛋白操纵宿主的类泛素化机器来调节自身的复制。研究表明，KSHV的RTA就是一种STUbL。RTA中含既有SUMO结合模体（SUMO-interacting motif,SIM），能够与SUMO和类泛素化蛋白结合；又含有具有泛素连接酶功能的Cys/His富集区，能够使类泛素化蛋白泛素化并被蛋白酶体识别后降解[60]。早幼粒细胞白血病蛋白（Promyelocytic leukemia protein,PML）是受RTA影响的重要蛋白质之一。PML经类泛素化修饰后能够与SP100、转录调节因子ATRX、死亡结构域相关蛋白（Death domain associate protein,DAXX）等组成PML核体（Promyelocytic leukemia nuclear bodys,PML-NBs），被认为是类泛素化蛋白的储存库[61]。PML-NBs对病毒感染具有双重影响。一方面，PML-NBs作为阻遏因子，可以沉默KSHV的裂解基因；另一方面，PML-NBs参与IFN-Ⅰ途径，能够辅助激活宿主的先天免疫反应[62]，消灭KSHV（图4）。早期研究表明，KSHV会利用自身的ORF75和病毒干扰素调节因子3(Virus interferon regulatory factor 3,vIRF3）分别影响DAXX和PML的再分配来抵御PML-NBs对其复制的阻遏[63-65]。而RTA对PML-NBs的调控则是一种完全不同的方式：RTA首先与类泛素化的PML相互作用并泛素化，然后具有泛素标记的PML被蛋白酶体识别后降解。由于PML是PML-NBs组装形成的必须成分，PML的降解可以有效地使PML-NBs解体，从而解除PML-NBs对KSHV复制转录激活的抑制，同时帮助KSHV逃过宿主的免疫反应（图4）。
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本文编号：2867033